《抗血小板治疗进展》PPT课件.ppt

北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心,缺血性脑血管病二级预防进展,脑部缺血性卒中短暂脑缺血发作心脏心肌梗死心绞痛(稳定性、不稳定性)PAD外周动脉疾病:严重肢体缺血、跛行,动脉粥样硬化血栓事件AT-全身性疾病,全身性疾病/不同部位表现同时/不同时多血管床病变本质相同/表现形式不同,动脉粥样硬化性疾病不同血管床的病变重叠,CoronaryDisease,PAD,12%,33%,15%,5%,14%,13%,8%,CerebralDisease,CoronaryDisease,PAD,19%,30%,25%,4%,12%,7%,3%,CerebralDisease,CAPRIE,Aronow23:458466,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Years,-7.4年,-6.2年,-12年,脑中风减少预期寿命！,美国权威的医学机构调查证明，卒中平均降低人寿命12年！,缺血性卒中的二级预防,缺血性脑血管病的原因是什么?,大血管或小血管动脉粥样硬化,不明,心源性,Warfarin,抗血小板,AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.,血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂静脉:阿昔单抗,eptifibatide,tirofiban,具有循证医学证据的抗血小板药物,ASA,弱的血小板抑制剂GI出血5.2%-40%ASA无效(美纽约时报),古老-传统-经典-价廉不应因副作用或”无效”而怀疑其抗栓疗效,阿司匹林的正确应用可以使总体血管事件死亡率降低1/4左右,支持低剂量阿司匹林的证据(75150mg)1,1.AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:7186.,阿司匹林%比值下降5001500mg/天160325mg/天75150mg/天75mg/天任何阿司匹林剂量23%2(p0.0001),在动脉粥样硬化血栓形成的二级预防中ASA“金标准”治疗有效,但有限,抗栓协作组关于抗血小板治疗荟萃研究(主要是ASA)287个随机试验;135,000名患者抗血小板药物用于有血管事件危险的患者血管事件比值比降低非致死性卒中25%非致死性MI34%血管性死亡15%总血管事件25%,AntithromboticTrialists.BritMedJ2002;324:71-86,既往有卒中/TIA人群-22%另一项10TRIALS的META分析:ASA减少AT风险13%(AlgraA,vanGijnJ.1996),除了ASA,有没有更好的选择?,Antiplateletagent%OddsreductionDipyridamole-2%(NS)(n=3558)Ticlopidine12%(NS)(n=3791)Clopidogrel10%(P=0.03)(n=19,185)Allagents8%(P=0.0001)(n=34,452),其他抗血小板药物与阿司匹林的比较,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASAbetter,Otherantiplateletbetter,NS=notsignificant,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:7186,氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年,19961997199819992000200120022003200420052006,CAPRIE,Meta分析ATC,MATCH,CHARISMA,Meta分析Hankey,CARESS,CASTIA,氯吡格雷-CAPRIE研究1996,CAPRIE研究:ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEvents,CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.,CAPRIE:氯吡格雷的疗效优于ASA,*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡意向治疗分析(n=19,185),CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:13291339.,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,随访月数,累积事件率*(%),ASA,氯吡格雷,8.7%RRR(p=0.043),20,有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者,PLAVIXvsASA:氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,氯吡格雷75mgvs阿司匹林,25,26%,0,5,10,15,20,24,19,每1000例患者中预防的事件数/年,抗血小板研究者协作组,CAPRIE研究,阿司匹林波立维,CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.,氯吡格雷-CAPRIE研究(PvsA),PvsA:相对血管事件死亡危险度可降低8.7(阿司匹林相对于安慰剂可降低相对危险度25)每治疗1000例病人，ASA每年可预防19起事件，而氯吡格雷可预防24起事件，降低事件再发数达26。,1.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528532.,*MI,ischemicstrokeorvasculardeath;meandurationoftreatmentwas1.6years,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有CAPRIE患者(n=19,099),既往有主要急性事件(MI或缺血性卒中)(n=4496),Eventrate/year*(%),ASA,Clopidogrel,12,p=0.043,RRR8.7%,RRR14.9%,p=0.045,CAPRIE:对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1,波立维在糖尿病(3837/19185)患者中的效果明显,1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:6773.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:34777.,25%,13.7%,17.7%,21.5%,12.6%,15.6%,17.7%,0,5%,10%,15%,20%,所有CAPRIE病人,糖尿病,胰岛素治疗的,糖尿病,每年事件率(%),阿司匹林,氯吡格雷,11,21,38,事件率(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院*),*缺血事件或者出血每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数,CAPRIE,任何降脂药治疗,他汀类治疗,总体益处:p=0.026;多变量分析Bhattetal.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):326,12.2%,11.9%,15.1%,14.6%,29,27,氯吡格雷,ASA,氯吡格雷对高胆固醇血症患者的益处,得到预防的脑卒中、MI、血管性死亡、因缺血/出血性事件住院/1000名患者/年与ASA相比,年事件发生率(%),CAPRIE研究证实:氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当,已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:13291339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325335.,不良反应严重的消化道出血1颅内出血1严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2,阿司匹林(n=9,586),氯吡格雷(n=9,599),p值,0.05无显著差异无显著差异0.0010.0010.05无显著差异,0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%,0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%,CAPRIE带给我们的启示:,在二级预防中:在特定人群中:高风险人群中-氯吡格雷优于阿司匹林;危险因素越多,受益越大;危险因素越严重,受益越大;高风险,高获益氯吡格雷安全性与阿司匹林相当,氯吡格雷-MATCH研究2004,对有近期(3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASAvs单用氯吡格雷,ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack(TIA)orIschemicStroke,n=3,759,n=3,781,实际治疗,0.101,9.5(-2.0,19.6),513(13.65%),577(15.26%),MI/IS/CV死亡/再住院,0.244,6.4(-4.6,16.3),596(15.70%),636(16.73%),MI/IS/CV死亡/再住院,n=3,797,n=3,802,意向治疗,p值,RRR(95%CI),ASA+氯吡格雷,安慰剂+氯吡格雷,主要结果事件数(%),主要终点判定事件(患者的%),MATCH:PLAVIX+ASAvsPLAVIX结果:有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6.4，无显著意义）。,59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45),62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76),MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV死亡再住院,50%(峰值流速120cm/sec)近3个月狭窄同侧TIA缺血性卒中卒中由CT证实，TIA30分钟和一过性黑朦在TCD测定同侧MCA1小时至少发现1个典型MES,1.DebrayJMetal.CerebrovascDisease1995;5:414426.,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,Baseline,Day1,Day7,氯吡格雷明显减少病人MES的频率,RRR25.2%p=0.078,RRR37.3%p=0.011,NumberofPatientsMES-pos.,氯吡格雷明显减少病人栓塞率,治疗的安全性:CARESS,ASA*(n=51),ASA+C*(n=44),威胁生命的出血,0,0,大出血,0,0,颅内出血,0,0,小出血,1,2,*OnabackgroundofASA75mgqd,CARESS带给我们的启示,对症状性颈动脉狭窄病人在ASA基础上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次负荷量300毫克),可以得出:联合抗血小板治疗优于ASA单药:减少症状性颈动脉狭窄病人的MES，减少A-A栓塞事件,没有更多的出血事件脑血管病领域：急性期应用PLAVIX的价值,氯吡格雷-CHARISMA研究2006.3,氯吡格雷+ASA与vs单用ASA预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面的疗效和安全性。,*.NEnglJMed2006;354.,ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,ManagementandAvoidance(CHARISMA)氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防,入组标准1:有确诊CV事件的患者,必须满足以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI0.85间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）,BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263268.,入组标准2:仅有多重危险因素的患者,BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263268.,对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要或一个主要和两个次要或三个次要动脉粥样硬化血栓形成危险因素,ABI=踝臂指数（1.0-1.4）,总人群（高危无事件既往有事件人群）:主要终点结果(MI,卒中,或心血管死亡),首次出现MI(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管性死亡*所有患者接受ASA75-162mg/天随访超过30个月的患者迅速下降到零，且在此期间只发生了21个主要疗效事件(氯吡格雷13个及安慰剂8个),安慰剂+ASA*7.3%,氯吡格雷+ASA*6.8%,RRR:7.1%95%CI:-4.5%,17.5%P=0.22,随机分组后的月数,0,6,12,18,24,30,累积事件率(%),BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.,入组标准1:有确诊CV事件的患者,必须满足以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI0.85间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）,BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263268.,80%患者患有确诊的心脑血管疾病1,1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.,入组标准2:仅有多重危险因素的患者,BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263268.,对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要或一个主要和两个次要或三个次要动脉粥样硬化血栓形成危险因素,ABI=踝臂指数,20%患者有多重危险因素但无CAD,CVD,或PAD事件1,糖尿病肾病,ABI15支/天,男性年龄65岁或女性年龄70岁,1或2型糖尿病,主要危险因素,次要危险因素,发生率(%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.,NEnglJMed2006;354.,氯吡格雷CHARISMA研究（06年发表）,人群RR(95%CI)p值确诊的CAD,CVD或PAD0.88(0.77,0.998)0.046(n=12,153)多重危险因素（高危无事件）1.20(0.91,1.59)0.20(n=3,284)总人群*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,氯吡格雷较好,安慰剂较好,1.6,0.4,*交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性(p=0.045),对于总人群，氯吡格雷ASA组发生主要终点事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率为6.8%,单用ASA组为7.3（P0.22）对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群80），氯吡格雷+ASA组能显著性降低主要终点事件发生（P0.046），氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加。,CHRISMA:总人群（高危无事件既往有事件人群）:安全性结果,氯吡格雷安慰剂+ASA+ASA安全性结果*-N(%)(n=7802)(n=7801)RR(95%CI)p值重度出血130(1.7)104(1.3)1.25(0.97,1.61)0.09致死性出血26(0.3)17(0.2)1.44(0.79,2.63)0.23原发性ICH26(0.3)27(0.4)0.93(0.54,1.58)0.78中度出血164(2.1)101(1.3)1.62(1.27,2.08)0.001,*用意向治疗分析判断结果ICH=颅内出血,BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.,中度出血:需要输血,但没有血液动力学障碍,CHARISMA带给我们的启示:,总人群RRR为7.1%(MI/卒中/或CV死亡)，未达到统计学意义入组试验的两个主要亚组的不同结果影响了试验的总结果对于确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用ASA相比，能显著降低动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗/脑卒中/CV死亡）的发生率达12%，且严重出血无显著增多。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者，双重抗血小板治疗无益,且增加出血风险,双重抗血小板预防卒中的共识:脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害脑血管病二级预防（高危）:联合治疗有益，谨慎,BhattDL.OralpresentationatACC2006.,小结,ASA对预防动脉粥样硬化血栓形成疾病有效但疗效中等(metaATC)高危人群-氯吡格雷比ASA更有效(CAPRIE)在确诊的动脉粥样硬化血栓形成高危患者中ASA基础上+氯吡格雷比单用ASA更有效(CHARISMA,二级预防有益),但在氯吡格雷基础上+ASA却不如单用氯吡格雷有效(MATCH)在ASA治疗的基础上,加用氯吡格雷可以有效减少症状性颈动脉狭窄MES的数量,减少动脉源性栓塞的可能(CARESS),且安全在有多重危险因素、但无近期确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者中，在ASA基础上+氯吡格雷不比单用ASA更有效，联合治疗增加出血(CHARISMA)一级预防联合治疗无益,几个特殊的临床问题,安全性?GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A),几个特殊的临床问题,安全性?GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,识别高危患者,建立分层概念,仅有多重危险因素患者,一级预防:ASA,相对高危:再发卒中事件的高危患者,二级预防P(CAPRIE),P+ASA,临床中如何有效识别高危患者?,危险因素越多越重，血管床受累越多越重，卒中患者再发AT事件风险就越大人为界定:关注患者真实风险,从有危险因素的人群中发现高危人群,进行有效干预,明智之举有效识别高危患者（TRIAL入选人群特征)既往多次血管事件病史多血管床病变颅内外支架前后患者（症状性颈动脉狭窄)A-A栓塞(抗栓+稳定斑块)-卒中+糖尿病的患者卒中+高脂血症患者卒中+多种严重控制不良的危险因素(吸烟,代谢综合征)卒中+心脏搭桥术/支架患者卒中+ACS。,脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药,几个特殊的临床问题,安全性?各系统不良反应,GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A),缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡,血栓,出血,抗栓治疗中的出血问题,抗血小板药物导致的出血:一般不引起全身出血异常,除非患者存在止血功能缺陷.联合其他抗血小板药物增加出血危险避免过度抑制血小板功能出现过高的风险-风险分层非常必要尽可能选择最低有效剂量,降低出血发生率.温和的抗血小板方案在长期治疗中，更适合大多数的患者无需预防性应用抑酸药降低胃肠道不良事件危险的”金标准”治疗:+质子泵抑制剂抗血小板治疗要根据患者胃肠道和心脑血管危险因素进行个体化治疗,ALIMENTPHARMACOLTHERSYMPSER2005,1:20,波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件,皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常,发生率（病人百分数）波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,波立维vs阿司匹林:不良反应,抗血小板治疗导致的颅内出血,Cerebralmicrobleeds(CMBs)5-7.5%在缺血性脑卒中患者中，发生率约为26%-68%；CMBs是血管壁病变的重要标志，因此CMB患者发生脑出血的危险性较高磁共振自旋回波技术（GRE-T2*）和磁敏感成像（SWI）可以检出颅内微出血检测CMBS可降低抗栓所致脑内出血,什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？,脑血管淀粉样变（CAA）伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）高血压(HTN),A临床可能为CAA的患者，颞叶及枕叶多发CMBBCADASIL患者的丘脑及皮质皮质下区多发CMBC长期高血压患者的深部灰质及皮质皮质下区多发CMB,几个特殊的临床问题,安全性?各系统不良反应,GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A),双嘧达莫联合ASA欧洲卒中预防研究ESPRIT研究（06）,评估双嘧达莫+ASA/单用ASA预防小卒中/TIA患者卒中再发效果。单用ASA（30-325mg/天）和ASA（30-325mg/天）加用双嘧达莫（200mg/天）,平均随访3.5年,European/AustralasianStrokePreventioninReversibleIschemicTrial,Lancet2006；367：166573.,双嘧达莫+ASAvsASAESPRIT研究,Lancet2006；367：166573.,双嘧达莫联合ASA组主要复合终点事件的发生率为13，而单独使用ASA组为16（HR0.80，95CI：0.66-0.98），双嘧达莫联合ASA表现出比单用ASA更好的临床疗效。但联合治疗组比单用ASA有更多的病例退出试验（470vs184），主要是由于头痛。,DipASA13%,ASAalone16%,HR(95%CI):0.80(0.66-0.98),DipASA10.2%,ASAalone12.7%,HR(95%CI):0.81(0.65-1.01),Aggrenox(双嘧达莫+ASA)vsPLAVIXAggrenox多数指南作为一线用药，不能使用阿司匹林或氯吡格雷的患者可选择单独使用长效双嘧达莫(200mg,bid),PRoFESSPreventionRegimenForEffectivelyAvoidingSecondStrokes),几个特殊的临床问题,安全性?各系统不良反应,GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A),THELONGER,THEBETTER使用越久，生存优势越显著（25000）,CaliffRMetal.AmJCardiol.200215;89(6):653-661,一直服用阿司匹林开始服用后来未坚持服用从未用过者,0,5,10,15,20,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1.0,时间（年）,20年生存率,0.2,0.4,0.6,0.8,0,0,5,10,时间（年）,10年生存率,1.0,几个特殊的临床问题,安全性?各系统不良反应,GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A),年轻卒中患者是否需要长期预防用药?,NEUROLGOY2005,65(4):60950岁以下年轻缺血性卒中患者如果无传统的危险因素,复发危险小传统的危险因素:糖尿病,高血压,高胆固醇,吸烟,心梗,心绞痛,间歇性跛行232例/6年卒中复发与危险因素直接相关:1-2.1%,2-6%,3-19%,4-26%,5-30%,6-67%无须长期接受二级预防治疗不必长期,但要接受短期预防用药(6m-1y),我们可以参考的指南有哪些?,氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学,19961997199819992000200120022003200420052006,CAPRIE,MATCH,CHARISMA,Meta分析Hankey,CARESS,CASTIA,Onlyaspirin,Aspirin,othersifnotusingAP,Aspirin,Clopidogrel,Aggrenox,Clopidogrel?,氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年,19961997199819992000200120022003200420052006,卒中二级预防中抗血小板药物的选择,Neurology2002;59:977-982,氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年,19961997199819992000200120022003200420052006,国际权威指南推荐：波立维为缺血性卒中二级预防首选用药之一,AntithromboticandThrombolyticTherapyforIschemicStroke:TheSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest2004;126:483-512HnaleyD,etal.JCerebrovascDis2004.13;196-207EuropeanStrokeInitiativeRecommendationsforStrokeManagementUpdate2003CerebrovascDis2003;16:311337,氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年,19961997199819992000200120022003200420052006,缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识初稿，2005,对于非心源性卒中和TIA（即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性）的病人，建议使用抗血小板药物，阿司匹林（75-150mg/d），或者可以使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂（aggrenox）,或氯吡格雷（75mg/d）,对于有中高度出血并发症危险的病人，建议使用低剂量阿