DPP抑制剂西格列汀在型糖尿病患者综合管理中的优势PPT课件

-,1,提纲,2型糖尿病患者血糖综合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议,-,2,中国糖尿病治疗面临挑战,1.中国2型糖尿病防治指南.中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2).2.YangWY,NEnglJMed.2010;362:1090-1101.3.PanCY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.4.纪立农,等.中华糖尿病杂志.2012;07(04):397-401.5.IDFDiabetesAtlasgroup,DRCP,2013.6.NingGuangetal.JAMA.2013;310(9):948-958.,IDF统计数据，2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一，为113.2万例,-,3,2型糖尿病患者血糖综合管理理念,降糖作用,低血糖风险,体重增加,心血管风险,对细胞数量及功能影响,以改善患者生活质量为目标,-,4,提纲,2型糖尿病患者血糖综合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议,-,5,胰岛素抵抗,胰高糖素抑制不足细胞功能失调,胃肠道吸收葡萄糖,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40,二甲双胍格列酮类,-糖苷酶抑制剂,口服降糖作用机制,DPP-IV抑制剂,磺脲类格列奈类,-,6,以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36),进餐,活性GLP-1(7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4酶,西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀,-,7,肠促胰素针对2型糖尿病病理生理的多个方面,RALPHA.DEFRONZO,etal.DIABETESCARE,VOLUME36,SUPPLEMENT2,AUGUST2013S127-S138,-,8,常用口服降糖药物的优势和劣势,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.,-,9,DPP-4抑制剂作用机制与特点,2012ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下：口服DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP-4抑制剂不增加体重肠促胰素类药物自身不会引起低血糖,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.DeaconCF,DiabetesObesMetab2011;13:718,-,10,提纲,中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议,-,11,DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势,DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似DPP-4抑制剂低血糖发生风险低DPP-4抑制剂不引起体重增加DPP-4抑制剂可能改善疾病进展DPP-4抑制剂服用方便，依从性好,-,12,MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106116.,扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.001)(n=339),2-hPPG,扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.5%、无体重增加和无低血糖发生,-,15,30周期间的低血糖事件,30周期间的体重变化,至少1例低血糖事件的患者%,平均体重较基线的变化，kg,n=516,n=518,n=465,n=461,第30周的HbA1c较基线变化（主要终点）,HbA1c的LS均值(95%CI)较基线的变化，%,n=443,n=436,预先规定的非劣性临界=0.40%,(95%CI)0.07%(0.03,0.16),西格列汀HbA1c降幅与格列美脲相当,低血糖发生率更低，体重减轻,（95%CI）15.0%（19.3,10.9）（P0.001）,=2.0kg（P0.001）,所有患者均使用二甲双胍单药（1500mg/天）治疗而血糖控制不佳,符合方案人群,APaT人群,APaT=所有经治患者；CI=可信区间.a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1mg/天。1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160168.,-,16,DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似不增加体重，低血糖发生风险低,一项meta分析，纳入了1950-2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究（n=11,198），结果表明各类药物降糖疗效总体相似，DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低,PhungOJ,JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8,所有药物,磺脲类,格列奈类,TZDs,AGIs,DPP-4抑制剂,GLP-1类似物,HbA1c变化（%）,HbA1c达标,体重变化（kg）,总体低血糖,-,17,2013AACE指南药物选择的考虑因素,低血糖风险体重增加风险使用的便利性花费对肾、心、肝病的影响,GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.,5.最小化低血糖风险需要优先考虑。它会影响安全性、依从性和费用6.最小化体重增加风险需要优先考虑。它也会影响安全性、依从性和费用,-,18,2013AACE药物推荐：肠促胰素为仅次于二甲双胍推荐的一线药物,按推荐顺序：GLP-1、DPP-4抑制剂仅位于二甲双胍之后其中二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、-糖苷酶抑制剂为绿色标识。SGLT-2、TZD、SU/GLN为黄色,GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂也可作为双药及三药联合的选择，且为绿色标识。,GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.,-,19,荟萃分析：西格列汀改善细胞功能指标,AmJMedSci,2009;337(5):321328,稳态模型评估(HOMA-)西格列汀vs安慰剂（对比安慰剂，西格列汀对HOMA-改善的加权平均数）,胰岛素原/胰岛素比值(PI/IR)西格列汀vs安慰剂对比安慰剂，西格列汀对胰岛素原/胰岛素比值改善的加权平均数,24周联合格列吡酮治疗,24周二甲双胍联合治疗研究,24周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,24周单药安慰剂对照研究,24周二甲双胍联合治疗研究,24周联合格列吡酮治疗,24周格列美脲联合对照治疗,24周格列美脲联合对照治疗,二甲双胍起始联合治疗研究,二甲双胍起始联合治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,12周日本单药安慰剂对照研究,24周单药不同剂量研究,21周单药不同剂量研究,-,20,西格列汀促进恢复胰岛形态结构,动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用,JamesMu,EuropeanJournalofPharmacology2009;623:148-154.,糖尿病对照组,胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色,非糖尿病对照组,西格列汀治疗组,格列吡嗪治疗组,-,21,心血管安全性汇总分析：西格列汀组与非暴露组MACE及心血管相关死亡无差异,aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除没有事件的4项研究后，21项研究，对14,611名患者中13,462名患者的数据进行了分析CI=置信区间；MACE=主要心血管不良事件；RR=校正后发生率的比值1.EngelSetal.CardiovascularDiabetology.2013;12:3.,总计78名患者发生至少一次MACE相关事件,总计22名患者发生一次心血管相关死亡,-,22,DPP-4抑制剂心血管安全性良好存在潜在心血管保护作用,AdaptedfromHarshalR.Patiletal.AmJCardiol2012,0.0010.1101000,0.010.1110100,DPP-4抑制剂更好,DPP-4抑制剂更差,风险比,M-H，随机，95%CI,18项研究的荟萃分析，旨在评估DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病对心血管事件的安全性。主要研究终点为心血管不良事件的进展，心血管不良事件定义为心血管疾病引起的死亡、非致死性心梗或急性冠脉综合征、卒中、心律不齐和心衰。,-,23,西格列汀:改善2型糖尿病患者蛋白尿，不影响肾小球滤过率,日本36名T2DM患者，HbA1C6.5%，eGFR60mL/min/1.73m2给予常规饮食运动药物治疗6月，再予西格列汀50mgq.d治疗6月西格列汀治疗前（-6M-0M）ACR无明显改变(ACR:2.319.9)西格列汀治疗后（0M-6M）ACR明显降低(ACR:-20.624.6);,SachikoHattori.EndocrineJournal2011,58(1),69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR:肾小球滤过率mL/min/1.73m2,-,24,DPP-4抑制剂酶抑制率比较,一项随机、安慰剂对照、开放标签的交叉研究，入组43-64岁的22名患者，未经降糖药物治疗或药物洗脱6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉给予西格列汀、沙格列汀、维格列汀或安慰剂治疗，每种药物治疗周期5天，洗脱期10天，在每个治疗周期结束分析DPP-4酶抑制率。,西格列汀100mgqd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mgqd和维格列汀50mgqd，维格列汀50mgbid的酶抑制率与西格列汀100mgqd相似,DanielA.Tatosian,2013EASDposter,-,25,提纲,中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在以患者为中心的血糖管理的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议,-,26,以患者为中心，个体化血糖控制目标,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.,-,27,药物治疗的选择,二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择,-,28,GarberAJ,EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-336.,2013AACE指南流程DPP-4抑制剂不良反应风险低,MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=糖苷酶抑制剂；COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿,不良事件较少或可能获益,需谨慎使用,可能发生不良反应,中度/重度,轻度,-,29,aPrespecifiednoninferioritymargin=0.40%.,LS=least-squares.AschnerPetal.DiabetesObesMetab.2010;12(3):252261.,西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当,胃肠道副反应少于二甲双胍,2型糖尿病,n=1050,1878岁未曾服药或停用现用口服降糖药物4个月,HbA1c6.5%9.0%,-,30,药物治疗的选择,二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择,-,31,二甲双胍之后的二线药物选择,针对2型糖尿病病理生理保护/改善细胞功能，持久控制血糖不良反应无增加心血管的安全性/潜在保护,-,32,三大国际医学组织+CDS联合推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍,美国临床内分泌医师协会AACE,欧洲糖尿病研究协会EASD,一致推荐,DPP-4抑制剂联合二甲双胍,美国糖尿病协会ADA,-,33,西格列汀改善细胞功能胰岛素合成释放,西格列汀抑制细胞的胰高血糖素释放,二甲双胍减少糖原异生和糖原分解,二甲双胍具有胰岛素增敏作用,细胞功能障碍,肝葡萄糖生成过多,胰岛素抵抗,1.AschnerP,KipnesMS,LuncefordJK,etal.Effectofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinasmonotherapyonglycemiccontrolinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2006;29:26322637.2.AbbasiF,CarantoniM,ChenYD,ReavenGM.Furtherevidenceforacentralroleofadiposetissueintheantihyperglycemiceffectofmetformin.DiabetesCare.1998;21:13011305.3.KirpichnikovD,McFarlaneSI,SowersJR.Metformin:Anupdate.AnnInternMed.2002;137:2533.4.ZhouG,MyersR,LiY,etal.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest.2001;108:11671174.,西格列汀+二甲双胍针对糖尿病发病的三个核心因素,DPP-4抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择,机制,不良反应,不良反应无增加,两药机制互补,-,35,西格列汀联合二甲双胍治疗持久稳定控制血糖,APT=all-patients-treated;bid=twicedaily;LS=least-squares;qd=oncedaily.Williams-HermanDetal.DiabetesObesMetab.2010;12(5):442451.,西格列汀100mgqd(n=50),二甲双胍500mgbid(n=64),西格列汀50mgbid+二甲双胍1,000mgbid(n=105),二甲双胍1,000mgbid(n=87),西格列汀50mgbid+二甲双胍500mgbid(n=96),延长实验,24-周,持续期,LSMeanHbA1cChangeFromBaseline,%,1.2,1.1,1.3,1.4,1.7,平均HbA1c基线=8.5%8.7%,0,6,12,18,24,30,38,46,54,62,70,78,91,104,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,Weeks,1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）进入随机双盲安慰剂对照研究。共有906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗，511例患者完成54周进入延长50周治疗。,周,-,36,药物治疗的选择,二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择,-,37,老年人群的药物治疗选择,1.DiabetesMellitusinOlderPeople:PositionStatementonbehalfoftheInternationalAssociationofGerontologyandGeriatrics(IAGG),theEuropeanDiabetesWorkingPartyforOlderPeople(EDWPOP),andtheInternationalTaskForceofExpertsinDiabetes