孕激素与成功妊娠的维持PPT课件

1,-,内容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,2,-,内容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,3,-,天然孕激素,合成孕激素,孕激素分类,17-羟孕酮,19-去甲基睾酮,醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸环丙孕酮(CPA),甾烷炔诺孕酮地索高诺酮诺孕酯孕二烯酮,19-去甲基孕酮,地美孕酮普美孕酮Nestorone屈美孕酮,雌烷炔诺酮(NETA)烯丙雌醇Ethinodioldiacetate利奈孕酮Norethinodrel,黄体酮,逆转孕酮地屈孕酮,1,SchindlerAE，etal.Maturitas2003;46S1:S7-S16,4,-,SchindlerAE.Maturitas2009;65S:S3-S11,孕酮和孕激素与受体亲和力比较,5,-,SchindlerAE，etal.Maturitas2003;46S1:S7-S16,孕酮和孕激素的生物学作用,6,-,SchindlerAE.Maturitas2009;65S:S3-S11,孕酮和孕激素的生物学作用,7,-,内容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,8,-,流产及常见病因,染色体异常（50%）母亲年龄35岁双胎或多胎妊娠子宫畸形免疫性因素遗传疾病未能控制的糖尿病,9,-,母-胎界面中免疫排斥,10,-,母-胎界面免疫屏障,母胎界面(Maternal-FetalInterface）：母体组织与胎儿成分直接接触的界面，胎儿的滋养层和母体的底蜕膜构成胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用,11,-,母-胎界面免疫屏障,母-胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用母胎界面的细胞因子：维持同种异体耐受的核心，滋养层细胞及与蜕膜层的免疫学微环境免疫耐受中孕酮的关键性协调作用,12,-,孕酮维持妊娠的机制,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,13,-,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床,下丘脑,垂体,子宫内膜,宫颈粘液,卵巢激素,14,-,囊胚粘着的调控,NorwitzER,etal,NEnglJMed,2001,345(19):1400-1408,内细胞群,宫腔上皮细胞,COX-2,子宫内膜基质,子宫内膜腺体,子宫内膜毛细血管,合体滋养层微绒毛,松柏网,调节前列腺素合成,生长因子和细胞因子,孕酮,白细胞抑制因子,表皮生长因子,生长因子和细胞因子,调节上皮细胞表面的改变,15,-,孕酮和胚胎种植,维持子宫内膜蜕膜化改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受，通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展,16,-,排斥,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,17,-,Th1细胞介导,NK细胞介导,免疫排斥途径,Th1:1型T辅助细胞NK:自然杀伤细胞,抗体介导,18,-,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,对称性抗体结合效应器功能补体激活细胞毒作用吞噬细胞作用,胚胎毒性抗体,Fab,Fc,不对称抗体结合无效应器功能无补体无细胞毒作用无吞噬细胞作用,封闭抗体(掩蔽胎儿抗原),流产倾向,胚胎保护,19,-,TH1细胞介导的胚胎毁损,“血供自主性截断”凝血因子胎盘血管内凝血血管炎胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,Th1应答为主Th1细胞因子触发,RaghupathyR,etal.BJOG2005,Vol.112,pp.10961101,20,-,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,蜕膜NK细胞活性增加IL-2和TNFa使NK细胞转为LAK细胞(向细胞内注入穿孔素颗粒而杀死细胞)。,21,-,PIBF-胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎儿-母体界面蜕膜细胞合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia首次报道13q22.1，编码蛋白34kDa,22,-,孕酮诱导封闭因子,JoachimR,etal.Steroids.2003,68(10-13):931-40,23,-,一氧化氮与流产,胚胎植入部位蜕膜巨噬细胞使NO产生增多是自发流产的病因。有研究结果显示反复自发流产患者血清及胎盘中NO的含量明显高于正常妊娠组。反复自然流产患者血清NO的含量与细胞因子的相关性NO的含量与TNF呈正相关，而与IL-10呈负相关。-HaddadEK,DuclosAJ,LaooWS,etal.JImmunol,1997.-HaddadEK,DuclosAJ,BainesMG.JExpMed,1995.,24,-,一氧化氮与流产,正常妊娠时，NO通过抑制TH1型反应维持免疫耐受，自然流产时NO的水平异常增高与TH1反应占主导，说明NO在影响TH1/TH2平衡时存在双向调节作用。Ogando等发现，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠流产模型中，LPS可通过介导iNOS表达使NO产生增加，NO抑制剂可使流产发生率显著降低，说明NO高表达可增加流产发生。,25,-,内容,孕激素的分类及特点孕激素与成功妊娠的维持地屈孕酮在保胎中的应用,-,26,27,-,地屈孕酮药代动力学特点（1）,口服易吸收，Tmax0.5-2.5hrs，服药3天后血药浓度达稳态，5-20mg/d范围内药动学呈线性关系；平均生物利用度28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效剂量10-20mg/d，肝脏负荷小。,28,-,地屈孕酮药代动力学特点（2）,主要代谢产物为双氢地屈孕酮（DHD）保持较强的孕激素活性AUC（DHD/地屈孕酮）=40Cmax（DHD/地屈孕酮）=2563%经尿排出，24h排出85%，72h完全排除半衰期地屈孕酮5-7hDHD14-17h,29,-,地屈孕酮,地屈孕酮具有孕激素的一般特性，补充黄体功能不足，舒张子宫平滑肌，调节早孕期母体免疫应答，合成PIBF而抑制滋养层的炎性反应和继发的血栓形成，主要通过以下三个途径：诱导不对称保护性“封闭抗体”阻断NK细胞的活性诱导TH2细胞因子产生，以激发TH2主导的细胞保护性免疫应答,30,-,循证医学证据-基础研究证据地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产,ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.,吸收(%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15mg/kg,达芙通,应激组,50mg/kg,达芙通,应激组,200mg/kg,达芙通,*,*p0.05,*,31,-,血浆PIBF(ng/ml),对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,上调应激诱导流产模型的PIBF,ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.,32,-,%不对称IgG,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,上调应激诱导流产模型的不对称抗体,ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.,33,-,地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局及PIBF的影响,分组治疗组27例先兆流产连续服用地屈孕酮（30-40mg/天）10天对照组16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照观察和测定项目（开始前和治疗10天后）血清孕酮尿PIBF的浓度,KalinkaJ,etal.AmJReprodImmunol2005;53:16671,循证医学证据-临床研究证据,34,-,表1：地屈孕酮对PIBF浓度的影响,PIBF(pg/ml),检测（均值标准差）检测（均值标准差）,P值,先兆流产（n27）正常对照（n16）,453.3+496.31291.6+1132.90.008,1057.9+930.81831.6+1979.20.26,KalinkaJ,etal.AmJReprodImmunol2005;53:16671,35,-,表2：地屈孕酮对妊娠结局的影响,先兆流产（n=27）正常对照（n=16）,P值,稽留流产早产分娩时的孕龄（周数，均值+标准差）新生儿出生体重（g,均值+标准差）,3/271/16NS,39.2+2.2539.5+1.12NS,KalinkaJ,etal.AmJReprodImmunol2005;53:16671,2/270/16NS,3373.57+789.643436.67+343.11NS,36,-,循证医学证据-临床研究证据地屈孕酮改善习惯性流产的妊娠结局,1.El-ZibdehMY.GynecolEndocrinol2001;15(S5):442.El-ZibdehMY.PosterpresentedattheInternationalMenopauseSociety,Berlin20023.El-ZibdehMY.GynecolEndocrinol2002;16(S1):29,*p0.05,空白对照组(n=30),达芙通治疗组(n=48),流产率(%),一项随机安慰剂对照的试验共有114名习惯性流产参加，随机分为达芙通治疗组(10mg2次/dn=48),安慰剂治疗组（不接受任何治疗n=30）。一旦确诊妊娠后即开始治疗，治疗维持至12孕周。结果显示：与安慰剂治疗组相比，达芙通能降低27的流产率(p0.05)。,37,-,DHD:促进NO合成,DHD促进人脐静脉内皮细胞NO合成,SimonciniTetal.Fertil86(3):1235-42,DHD(ng/ml),ConcDependent,2824201612840,302520151050,Nitrites(nMoles/mollioncells),eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg),051050100,38,-,DHD-NO合成信号通路,SimonciniTetal.E