《内酰胺学习》PPT课件

-内酰胺酶类抗生素的耐药与对策,四川大学华西医院陈文彬,头霉素类：头孢西丁碳氢霉烯类：亚胺陪南单环类：氨曲南氧头孢烯类：噻吗灵,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素,非典型-内酰胺类,青霉素G,半合成,复合青霉素,耐酶,广谱,一代：头孢唑啉二代：头孢呋辛三代：头孢噻肟、曲松、他啶四代：头孢吡肟,内酰胺类抗生素的抗菌机制,能够穿透细菌的外膜能够抵挡内酰胺酶（BLA）的水解能够与青霉素结合蛋白（PBPs）位点结合并相互作用，从而抑制细菌胞壁的合成,产生内酰胺酶青霉素结合蛋白（PBPs）靶位的改变膜通透性下降及生物膜形成主动外运泵出细菌缺乏自溶酶,耐药的主要机制,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变,孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变,b-内酰胺酶的分子学分类,b-内酰胺酶,丝氨酸酶,金属酶,A类酶,C类酶,D类酶,B类酶,(质粒介导),(染色体介导),(同C类酶但为质粒介导),(染色体介导),-内酰胺酶的分类,Ambler,分类,Bush,分类,质粒或染,色体介导,主要底物,克拉维酸,抑制,代表酶,A,2a,P,青霉素类,+,革兰阳性菌中青霉素酶,2b,P,C,青霉素类、头孢菌素类,+,TEM-1,2,SHV-1,ROB-1,2be,P,青霉素类,+,TEM3-90,一二三代头孢菌素,SHV2-9,单环-内酰胺类,K1,PER-1,2等,2br,P,青霉素类,-,TEM30-42,SHV-10,TRC-1,2c,P,青霉素类,+,PSE-1,3,4,羧苄西林,BRO-1,2,2e,C,头孢菌素类,+,头孢菌素诱导酶,2f,C,青霉素类、头孢菌素,类、碳青霉烯类,+,Sme-1,NMC-A,Imi-1,C,1,C,P,头孢菌素类,-,革兰阴性杆菌中AmpC酶,D,2d,P,青霉素类、邻氯西林,OXA1-15,未定,4,C,P,青霉素,-,洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶,B,3,C,P,全部-内酰胺类包括碳,青霉烯类,-,IMP-1,CcrA,L-1,BushK,etal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:1211,注：P质粒介导，C染色体介导,临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶),由质粒介导的2be类-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一、二代头孢菌素外，还能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素；被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制。,SirotD.JAntimicrobChemother1995;36:19,超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum-lactamases,ESBLs),ESBLs主要由肺克和大肠杆菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。产ESBLs细菌往往多重耐药。其质粒上不仅带ESBLs编码基因，也常带有氨基糖甙类、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因。,超广谱-内酰胺酶(续),头孢菌素酶(AmpC酶),大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶.通常这种酶可不表达或表达水平很低，但在有-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。,能分解三代头孢菌素及单环酰胺类不被-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制,头孢菌素酶(续),碳青霉烯类酶,2f类酶(A类酶)：不被EDTA、舒巴坦抑制IMI-1,NmcA能被克拉维酸抑制Sem-1不被克拉维酸抑制还能水解氨曲南金属酶：几乎能水解所有-内酰胺抗生素对氨曲南水解能力弱能被EDTA、巯基丙酸抑制,基因阻遏子,细菌DNA,B内酰胺酶产生基因被去抑制,B内酰胺酶,诱导,抗生素诱导的产酶,在产可诱导酶的菌种中*基因阻遏子的突变导致酶持续的产生,B内酰胺类抗生素,B内酰胺酶产生基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子,发生突变的基因阻遏子,细菌DNA,b-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制,b-内酰胺酶,突变,稳定的突变,在产诱导酶的菌种中*基因阻遏子的突变导致酶持续产生,阴沟肠杆菌染色体型AmpC酶的表达,+,-,AmpR,ampC,AmpC,-lactamas,PBPs,AmpG,细胞壁碎片,中间产物,AmpD,内膜,外膜,产ESBL与AmpC的差别,ESBLAmpC耐药谱多重多重对三代头孢多耐药耐药头孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐药吡哌/三唑大多敏感耐药头霉菌素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感,阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌1.三代头孢菌素耐药2.酶抑制剂-内酰胺复合药耐药3.单环类耐药5.头霉素类耐药6.四代头孢菌素敏感7.碳青霉烯类敏感,临床怎样推测细菌可能高产AmpC酶？,碳青霉烯类抗生素,亚胺培南、美罗培南、帕尼培南对ESBLs及AmpC均具有良好稳定性分子小易穿透细胞膜具有反式结构的羟乙基侧链,阻断-内酰胺酶与-内酰胺环结合能与PBP1.2.3结合使细菌变成单个球形,不在繁殖和释放内毒素而被杀灭.,四代头孢,头孢吡肟、头孢匹罗可快速穿过GNB的外膜蛋白对AmpC稳定，对ESBLs大多稳定与PBP亲和力高,三种BLA抑制剂的抑酶强度与广度,常用的-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的联合制剂,对产生不同-内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样,产ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选头孢吡肟相当部分稳定高产AmpC酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类产碳青霉烯类酶(主要是金属酶）一般避开-内酰胺类抗生素,中、重度感染：头孢吡肟，亚胺培南氟喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星,莫西沙星,加替沙星氨基糖苷类：阿米卡星避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合药，以及氟氧头孢(flomoxef)*,持续高产AmpC酶菌的临床对策,*InoueK,etal.Chemotherapy1995;41(4):257-266,用头孢吡肟替代头孢他啶对细菌耐药性的影响,经验性治疗，中性粒细胞减少性发热，肠杆菌科细菌,Mebis,Goossens,Meeus,etal.Blood.1996;88.,头孢他啶+万古霉素头孢吡肟+阿米卡星(万古霉素)受检药物19941995199519961997*头孢他啶75%35%7%阿米卡星36%19%0%头孢吡肟14%0%7%环丙沙星53%24%13%甲氧苄氨嘧啶50%33%17%磺胺甲基异恶唑,6个ICU病房用头孢吡肟替代头孢他啶后阴沟肠杆菌药物敏感性的变化,记录基线值，替代6个月后作评估,基线(1997),头孢吡肟头孢他啶哌拉西林替卡西林棒酸亚胺培南,100%26%42%21%100%,改变用药后6个月(1998),100%71%79%54%100%,GoldmanMetal.8thIntern.CongressInfectDis,Boston,1998.,铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,败血症肺炎腹腔感染尿道感染头孢吡肟碳青霉烯类头孢他啶氨曲南环丙沙星头孢哌酮舒巴坦哌拉西林,氨基糖甙类,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志2003，83，5；385340,嗜麦芽窄食单胞菌感染的经验治疗,特美汀SMZco头孢他啶头孢吡肟舒普深,肠杆菌属的治疗建议,持续高产AmpC酶：碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，头孢他啶，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,头孢吡肟部分有效，氟喹诺酮产诱导型AmpC酶：头孢他啶,哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,头孢吡肟,碳青酶烯类,氟喹诺酮类持续高产AmpCESBL:碳青酶烯类，氟喹诺酮类头孢吡肟部分有效，或联合阿米卡星,单纯的感冒不用抗生素。除非证明有链球菌感染，抗生素不应作为咽喉痛的常规用药。尽量减少常规使用抗生素作为外科预防用药。术后低热,获得培养阳性报告后或出现明显的细菌感染迹象再用抗生素仍然安全。畜牧业减少使用促进动物生长的抗生素。,小结：减少抗生素的使用,细菌室是前哨：提高检测ESBL，Am