血小板减少症的治疗PPT课件

血小板减少症（Thrombocytopenia，TCP）的治疗邯郸市中心医院血液内科二病区马晓军,1,.,内容目录,血小板减少的发生率化疗所致血小板减少症发生机制化疗所致血小板减少症的全程管理免疫相关性血小板减少症全程管理妊娠相关性血小板减少症全程管理,2,.,血小板的来源经典学说,ChronicMyeloproliferativeNeoplasmsTreatment(PDQ),3,.,肺部脉管系统:生成血小板,骨髓和脾窦状小管,肺部脉管系统,血小板的来源学说,Lefranaisetal.Nature,2017,544(7648):105.,4,.,血小板的来源学说,使用TPO5天后，肺部巨核细胞数量上升,肺毛细血管存在巨大巨核细胞,正在释放前体血小板,Lefranaisetal.Nature,2017,544(7648):105.,5,.,血小板减少症,血小板减少症(PLT100109/L)是外周血中血小板减少而导致皮肤粘膜和/或内脏出血的疾病，是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一组疾病。包括骨髓障碍性疾病、免疫性血小板破坏增加、DIC、血栓性血小板减少性紫癜、败血症、脾亢等。,“AnabnormallylownumberofPLATELETSintheblood.Thelowerlimitofnormalityisabout150,000percubicmillimeter.”“reducedlevelofplateletsincirculatingblood,i.e.150 x109/L.”,EurRevMedPharmacolSci.2012,16:743-746.CollinsDictionaryofMedicineIllustratedDictionaryofPodiatryandFootScience,*PLT：血小板计数*LLN：正常值下限,6,血小板减少症是临床中常见的问题,实体肿瘤血小板减少症的发生率,真实世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublisheddataASCO2017Report,7,.,ITP是血液科最常见的出血性疾病,中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,ITP(immunethrombocytopenia)为一种获得性自身免疫性出血性疾病,ITP约占出血性疾病总数的1/3,秦平,侯明.中华医学会血液学分会继续教育教材.,8,.,UK,France,Japan,ITP流行病学资料（国外）,特点：成年人随年龄增大发病率增高，青中年女性多，60-70岁以上男性多,USA,9,.,妊娠相关性血小板减少发病率,孕妇,1%-4%为ITP,7%合并血小板减少,30%需治疗,MicheleP.Blood,2017,129(21):2829-2835.,10,.,血小板减少症的发病机制,WilliamsHematology（NinthEdition）,11,.,血小板减少症的发病机制,WilliamsHematology（NinthEdition）,12,.,ITP的发病机制-两个主要方面,JImmunol.2015Jun15;194(12):5579-5587.BrJHaematol.2014Apr;165(2):248-58.,对ITP的机制认识从自身抗体导致血小板破坏增多，逐渐发展到更复杂的机制，包括血小板生成减少、T细胞介导的细胞杀伤及免疫调节功能异常3,1.CooperN,etal.BrJHaematol2006;133:36474;2.GernsheimerT.EurJHaematolSuppl2008;80:38;3.ProvanD,etal.Blood2010;115:16886；,凋亡,肝脏,13,.,化疗所致血小板减少,14,.,Chemotherapy-InducedThrombocytopenia定义：抗肿瘤药物(或放射治疗)对骨髓、尤其对巨核细胞的抑制作用，导致外周血血小板数量100109/L。一般化疗后第6-14天内会发生CIT。化疗后CIT发生率在20%-60%，9%-15%的实体瘤患者发生CIT并出血。CIT会导致化疗剂量降低或延迟。,KaushanskyK.HematolOncolClinNorthAm.1996;10:431-455.KuterDJ.Blood.2002;100:3457-3469.EltingLS,etal.JClinOncol.2001;19:1137-1146.,CIT,化疗所致血小板减少症(CIT),15,.,化疗所致血小板减少症发生机制,DJKuterOncology2015;29:282-294.,16,.,化疗所致血小板减少症发生机制,CIT发生率和程度因方案和药物不同而不同/成人,DJKuterOncology2015;29:282-294.,17,.,化疗所致血小板减少症发生机制,CIT发生率和程度因方案和药物不同而不同/儿童,G.Tamamyanetal.CriticalReviewsinOncology/Hematology99(2016)299-307.,18,.,化疗所致血小板减少症的全程管理,WHY,为什么需要全程管理CIT,SlichterSJ,etal.ClinHaematol7:523-539,1978SRHansonetal.Blood.198566:1105-1109.LawrenceJB,YomtovianRA,DillmanC,etal.AmJHematol48:244-250,1995.CANCER.March15,2003,Volume97,Number6Bonadonna.GNEngJMed1995:332:901-6.NaimaJosephetal.GynecologicOncology137(2015)401405.,19,.,常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0详细规定了血小板减少症定义，其中1度定义为LLN-75.0 x109/L肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)定义CIT的定义、诊断以及治疗目标与方法静脉血栓栓塞(VTE)抗栓治疗指南(第10版)肿瘤VTE患者血小板计数50.0 x109/L进行抗凝时发生出血的可能性增加三倍临床已发表经典研究早期预防使用TPO相关研究,四、化疗所致血小板减少症的管理,化疗所致血小板减少症的全程管理,WAY,目前有哪些临床管理依据？,20,.,DecoususH,etal.Chest,2011,139(1):69-79.,四、化疗所致血小板减少症的管理,化疗所致血小板减少症的全程管理,WAY,在静脉血栓栓塞国际医疗预防登记处(IMPROVE)VTE预防登记中，血小板计数50 x109/L的患者发生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板数50 x109/L通常被认为是治疗性抗凝的最低安全阈值。,21,.,ThierryBurnoufaetal.TransfusionandApheresisSciencexxx(2017)xxxxxx.中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.,四、化疗所致血小板减少症的管理,化疗所致血小板减少症的全程管理,WAY,目前有哪些临床处理方式？,放化疗剂量降低或延迟、中止是对治疗的一种妥协，很可能显著影响肿瘤治疗的获益输注血小板“不太理想的治疗方法”，临床急救但是暗含危害血小板生长药物重组人白细胞介素11-作用范围窄，临床副反应多重组人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和ITP适应证TPO受体激动剂-Eltrombopag29:282-294.,TPO作用机制,35,.,目前作用于TPO受体(C-MpI)的促血小板生成药物,C-Mpl:血小板生成素受体Kuter,DavidJ.etal.InternationalJournalofHematology98.1(2013):10-23.,36,.,特比澳vs艾曲波帕：C-Mpl结合位点不同,STAT,P,P,RAS/RAF,SOS,GRB2,JAK,SHC,细胞浆,C-Mpl受体激活,信号传导,细胞膜,rhTPO(特比澳),细胞外,MAPK,p42/44,Eltrombopag(瑞弗兰),STAT:信号传导及转录激活因子JAK:两面神激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋白GRB2:生长因子受体结合蛋白2SOS:编码信鸟苷释放蛋白的基因SOS的产物RAS:一种小G蛋白,很常见的细胞分子信号传导途径RAF:具有ser/Thr蛋白激酶活性,为MAPK系统激活因子p42/44:MAPK两亚家族之一MAPK:丝裂原活化蛋白激酶，一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶Kuter,DavidJ.etal.InternationalJournalofHematology98.1(2013):10-23.,特比澳直接与C-Mpl受体胞外区结合，艾曲波帕与C-Mpl受体跨膜域结合,37,.,10.38.7,15.910.5,时间(天数),血小板计数恢复至75x109/L,p=0.000,14.08.9,21.19.5,时间(天数),血小板计数恢复至100 x109/L,p=0.000,18.2%,33.1%,时间(天数),血小板输注率,P0.05,64.445.4,52.430.9,血小板计数(x109/L),血小板计数下降最低值,p=0.000,2.53.9,3.75.7,时间(天),出血的危险天数,p=0.000,263.9142.5,148.967.7,血小板计数(x109/L),血小板计数恢复最高值,p=0.000,重组人血小板生成素治疗实体瘤患者化疗后血小板减少的多中心临床试验,评价特比澳对实体肿瘤化疗后血小板减少患者的疗效和安全性随机交叉自身对照试验共入组154例受试者：(1)预计生存期3个月(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能分级2级(3)前次化疗后血小板计数最低值75109/L，恢复后不超过300109/L(4)仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂量调整不超过10%化疗后6-24h皮下注射特比澳用法300U/kg/d，疗程14天,治疗CIT的疗效:特比澳有明确适应证，艾曲波帕目前无CIT相关研究,白春梅等.中国医学科学院学报26.4(2004):437-441.,38,.,GeraldA.Soffetal.LiteratureReviewofThrombopoietinReceptorAgonists(TPO-RA)forChemotherapy-InducedThrombocytopenia(CIT),四、化疗所致血小板减少症的管理,化疗所致血小板减少症的全程管理,WHICH,TPO受体激动剂研究新进展2017ESMOREPORT,对所有类型肿瘤相关研究进行META分析,39,.,TPO与IL-11对比,40,.,中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.,四、化疗所致血小板减少症的管理,化疗所致血小板减少症的管理,WHERE,41,.,免疫性血小板减少症治疗选择及维持,MCC批号REV18071402有效期2019-07-31，过期资料，视同作废,42,.,病史，查体，血常规，血涂片，胸片，B超，风湿系列，抗磷脂抗体，HIV/HCV，抗甲状腺抗体，骨髓象等,观察,ITP,紧急治疗：血小板输注,IVIg,大剂量甲泼尼龙，促血小板生成药物，rhFVIIa,一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼松）或IVIg,临床试验,二线治疗：1、促血小板生成药物（rhTPO、艾曲泊帕、罗米司亭）2、抗CD20单克隆抗体3、脾切除（脾切除前对ITP的诊断再评估：骨髓象、MAPA、TPO检测）,观察,其他二线治疗：硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类,PLT30109/L,无出血,PLT10109/L,PLT30109/L，无出血,严重出血或出血风险,PLT30109/L，有出血,PLT30109/L，有出血,PLT30109/L，无出血,PLT65岁患者脾切除术后感染风险更高114%患者脾切除后无反应，有反应的患者中20%可能复发1,59,.,脾切除术、TPO-RA、利妥昔单抗治疗ITP,60,.,ITP其他二线治疗,环孢素A达那唑长春碱类CTXMMF硫唑嘌呤西罗莫司等,61,.,小结ITP治疗选择,ITP的治疗需个体化糖皮质激素和静脉用丙种球蛋白是一线用药TPO类药物可以维持ITP治疗，但停药后血小板迅速下降。CD20抗体类药物起效比较慢，1年左右复发率较高，部分ITP可以长期缓解。脾切除患者接受率差，近期和远期疗效都较好。ITP其他二线治疗，无明确研究证据，主要基于个案研究。,62,.,妊娠相关免疫性血小板减少症的诊治,妊娠相关免疫性血小板减少症的诊治,63,.,诊断,妊娠期血小板减少（GestationalThrombocytopenia，GT）,1.起病于孕中期或者晚孕期，血小板计数通常75109/L（极少数病例报道有低至43109/L）；,2.通常没有异常出血史或者其他症状；,3.孕妇在非孕期没有血小板减少的病史；,4.在产后1-2个月血小板水平恢复正常；,5.妊娠期血小板减少中胎儿或者新生儿（脐血）血小板减少的风险极低，报道的发生率为0.1%-1.7%。,除外性诊断，不能通过某种实验室检查方法确证,64,.,鉴别诊断,如果除外药物及相关疾病继发引起的血小板减少，早中孕期血小板减少最常见的原因为妊娠期血小板减少或者特发性血小板减少。,在晚孕期或者产后突然发生的血小板明显减少时，应该考虑先兆子痫，血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、急性脂肪肝以及DIC，尽管ITP也可有此临床表现。,65,.,孕妇原发性免疫性血小板减少,鉴别诊断,GT孕中晚期随孕周增加升高是,ITP任何时间与孕周无关是,妊娠期起病时间发病率,排除性诊断,100109,血小板计数,50100109,（50109可能性更大）,随孕周PLT下降非妊娠期发病,是否否是,无关是,新生儿血小板减少产后自动恢复,可能可能,McCraeKR.BloodReviews,2003,17(1):7-14.,66,.,治疗指征,产科医生意见,孕妇血小板计数,是否有出血表现,权衡治疗相关不良反应（孕妇、胎儿）,血小板计数30109/L,出血倾向,NicolescuA.Maedica,2013,8(2):182.,67,.,治疗指征,分娩方式：,阴道分娩:PLT50109/L剖宫产：PLT80109/L麻醉方式：,全身麻醉：PLT50109/L,硬膜外麻醉：PLT75-80109/L,NicolescuA.Maedica,2013,8(2):182.,68,.,治疗方案选择,TherapeuticoptionsforITPinpregnancy,GernsheimerT.Blood,2013,121(1):38-47.,69,.,治疗方案选择,HD-Dex体液免疫60%-70%2-14d,HD-IVIg体液免疫60%-80%1-3d,作用机制有效率起效时间费用,低廉,昂贵,不良反应高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死、急性胃黏膜病变,过敏反应,禁忌症,乙型病毒性活动期,IgA缺乏、糖尿病、肾功能不全,GernsheimerT.Blood,2013,121(1):38-47.,70,.,治疗方案选择,Corticosteroidscompare