诺和龙重塑早相PPT课件

,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之益,胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生发展的关键因素,2型糖尿病的自然病程,胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展,DeFronzo64-65,血浆胰岛素（mU/L）,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,第二时相：延迟分泌相,0.5-1.0分钟后出现持续5-10分钟后下降非生理，临床意义相当于早相,30分钟后出现缓慢但持久的分泌峰非生理，临床意义相当于晚相,T2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主,ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.,小结,胰岛素分泌缺陷是T2DM发生发展的关键因素中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为严重分泌缺陷以早相分泌缺失为主,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之乐,早相缺失导致餐后血糖升高的机制,CherringtonAD.ADABantinglecture,Diabetes1999;48:1198-1214。,机体血糖代谢调节图示,胰岛素/胰高糖素/肝糖输出之间的反馈环,早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因,MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381PankajShahP,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.1999;277:283-290.,HGP相对增加,StefanoDelPrato,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17:164-174.,StudyI:高糖钳夹,基线,0-10min,10-150min,肝糖输出（mg/kg.min）,N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验,StudyII:I相缺失,StudyIII:模拟胰岛素的双相分泌,早相缺失导致肝糖输出相对增加,P0.01VSstudyIandstudyIII，十P0.05VSstudyIandstudyIII,FirthRGetal.JClinInvest.1986;77(5):15251532.,在T2DM患者，肝糖输出相对增加是餐后血糖升高的重要原因之一,mg/kg/min,mg/kg/min,分钟,健康人群（N=7）和2型尿病,血糖出现总量,mg/kg/min,肝糖输出相对增加,AIIP0.05,(N=13)口服葡萄糖后测试,健康人群2型糖尿病,周围组织葡萄糖摄取总量,健康人群,2型糖尿病,mg/kg,分钟,糖负荷后导致的血糖,健康人群2型糖尿病,健康人群2型糖尿病,AdaptedfromMitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381,血浆胰岛素,正常对照,omol/l,Fmol/l,2型糖尿病,血浆胰高糖素,T2DM患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高,早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究,正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素早相缺失组：按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素c.从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平d.从0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平,ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.,5天后,正常早相组an=10,早相缺失组bn=10,高胰高糖素输注c,低胰高糖素输注d,ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.,早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖,血糖浓度,正常早相时，胰高糖素仅轻微升高血糖,低胰高糖素,高胰高糖素,早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖,MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-29.,早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关,234,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常,90,108,126,144,162,180,198,216,0,120,240,360,480,600,r=-0.75P0.0001,2-小时血糖（mg/dL）,30分钟胰岛素的反映（pmol/L）,2-小时血糖（mg/dL）,2小时胰岛素的反映（pmol/L）,R=-0.52p0.01,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常,234,90,108,126,144,162,180,198,216,200,400,600,800,1000,糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常,WeyerDiabetesCare24:89-94,2000Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905,小结：胰岛素早相分泌缺失的后果,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之乐,餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素,2007年IDF餐后血糖管理指南、,胰岛素早相分泌缺失,HGP相对增加,餐后血糖升高,血糖波动增大,机体氧化应激压力增大（氧化应激标记物）,血管内皮损伤（动脉舒张功能下降）,动脉粥样硬化进展（CIMT）,图示:餐后血糖升高之忧,RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676686.,正常人和2型糖尿病患者24小时血糖谱,2型糖尿病患者正常人,时间(小时),0.1,0.2,0.3,0,0600,1200,1800,2400,0600,血浆葡萄糖浓度（mg/dl）,餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因,餐后血糖波动幅度越大,氧化应激反应越严重,MonnierL,etal.JAMA.2006;295(14):1681-1687,8-异前列腺素F2a是前列腺素F2a的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物,8-异前列腺素F2a与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关,平均血糖漂移幅度（mg/dl）,r=0.86P0.0-01,餐后高血糖伴随脂质过氧化反应增加,KawanoH,MotoyamaT,HirashimaO,HiraiN,MiyaoY,SakamotoTetal.JAmCollCardiol1999;34(1):146-154.,TBARS:硫代巴比妥酸反应物，为脂质过氧化的标志物,脂质过氧化反应与血糖水平呈线性正相关,餐后血糖水平越高，氧化应激压力越大,血浆TBARS水平（nmol/ml）,餐后血糖水平（mg/dl）,血浆TBARS水平（nmol/ml）（nmol/ml）,NGT,IGT,DM,餐后高血糖与血管内皮功能受损相关,KawanoH,MotoyamaT,HirashimaO,HiraiN,MiyaoY,SakamotoTetal.JAmCollCardiol1999;34(1):146-154.,血糖水平（mg/dl）,动脉血流介导的舒张功能（%）,血糖水平与动脉血流介导的舒张功能呈线性负相关,餐后血糖越高，血管内皮功能受损越严重,HanefeldM,KoehlerC,SchaperF,FueckerK,HenkelE,Temelkova-KurktschievT.Atherosclerosis1999;144(1):229-235,多变量分析显示：颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素包括：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL-胆固醇等；而不包括FPG、HbA1c。,颈动脉内膜中层厚度(mm),Temelkova-Kurktschiev,etal.DiabetesCare2000(23):18301834,餐后2小时血糖增加颈动脉内膜中层厚度,餐后高血糖导致心血管死亡风险增加,NakagamiT,etal.Diabetologia.2004;47:385-94.,心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖,空腹血糖（mmol/l）经2小时血糖校正,2小时血糖（mmol/l）经空腹血糖校正,心血管死亡多变量风险率（%）,DECODA研究（n=6.817）,P=0.81P=0.83,P0.001P=0.001,肝糖输出相对增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素升糖作用减弱,小结：早相缺失，餐后高血糖的危害,WeyerDiabetesCare24:89-94,2001Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905,主要内容,胰岛素分泌缺失之痛,早相胰岛素分泌之理,餐后血糖升高之忧,改善早相，降低餐后血糖之乐,诺和龙重塑早相信心掌控,独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点是诺和龙重塑早相分泌的重要机制,瑞格列奈浓度（ng/ml）1,服药后时间（分钟）,起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除,快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生,Kazuaki,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2004;66S:S75-S78.,宁光，等。中华内分泌代谢杂志。2005；21（3）：206210,初发的T2DM（10名，HbA1c7.5%）作IVGTT检测胰岛分泌功能,诺和龙重塑早相信心掌控,为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究,诺和龙治疗可减少餐后胰高糖素的分泌,RosenstockJ,etal.DiabetesCare.2004;27(6):1265-70.,诺和龙可抑制餐后胰高糖素的分泌,1.SheehanMT,etal.ClinMedRes.2003;1(3):189-200.2.JohansenOE,etal.AmJCardiovascDrug.2007;7(5):319-335.,HbA1c,FPG,PPG,较基线下降值,荟萃分析表明:诺和龙重塑早相,有效降糖,诺和龙重塑早相,严格控制餐后高血糖,控制血糖波动,减轻机体氧化应激压力,保护血管内皮（动脉舒张功能）,延缓动脉粥样硬化进展（CIMT）,图示:改善早相，降低餐后血糖之乐,诺和龙有效控制血糖波动,LiY,etal。DiabResClinPrac.2010;88(1):42-47.,多中心、随机、对照、开发试验,60例未经药物治疗的T2DM患者单药治疗一个月后，72小时CGMS用来检测血糖波动,诺和龙,格列美脲,格列齐特,平均血糖波动幅度（mmol/L）,诺和龙评估内皮细胞功能试验,瑞格列奈（1mg，每天2次）瑞格列奈（1mg，每天2次）8周8周格列本脲（5mg，每天2次）格列本脲（5mg，每天2次）,抽取血样并进行超声检测肱动脉血管反应性试验来评估动脉内皮功能,交叉,ManzellaD.etal.DiabetesCare2005;28(2):366-371.,16名接受饮食治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者为期4个月的随机、交叉、平行组试验,诺和龙减轻氧化应激压力,提高机体抗氧化能力,瑞格列奈降低氧化应激压力指标-血浆硫代巴比妥酸反应物-TBARS浓度。瑞格列奈提高机体抗氧化应激能力-血浆抗氧化能力(TEAC)服用瑞格列奈后，餐后2小时血糖水平的改变与血浆TEAC及TBARS的改变显著相关。,TBARS(nmol/ml血浆）,机体抗氧化能力指数,瑞格列奈VS格列本脲P=0.001,0,0.2,0.1,0.3,0.5,0.4,0.6,0.7,基线,格列本脲,瑞格列奈,0.66,0.59,0.36,瑞格列奈VS格列本脲P=0.001,0,1,0.5,1.5,2.5,2,3,基线,格列本脲,瑞格列奈,1.5,1.8,2.7,ManzellaD.etal.DiabetesCare2005;28(2):366-371.,诺和龙具有血管内皮保护功能,瑞格列奈VS格列本脲P=0.001,血管反应性试验可用于评估血管内皮细胞功能诺和龙提高肱动脉舒张功能并增加血流量诺和龙具有血管内皮保护功能，提示其心血管保护作用。,ManzellaD.etal.DiabetesCare2005;28(2):366-371.,#瑞格列奈VS格列本脲P=0.003,血管直径的改变（%）,0,4,2,6,10,8,6.4,6.8,8.9,基线,格列本脲,瑞格列奈,血流改变（%）,4,5,4.5,5.5,6.5,6,5,5.1,6.3,基线,格列本脲,瑞格列奈,*,#,EspositoKetal.Circulation2004;110:214219.,PPGmmol/L,FPGmmol/L,A1C%,IL-6pg/mL,CRPmg/L,P0.001,P0.001,P=0.13,P0.02,P0.04,-4,-3.5,-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,与基线相比的下降值,诺和龙可降低外周血炎症标志物抑制动脉粥样硬化,175例未经药物治疗的的患者随机应用诺和龙或格列本脲治疗一年,使用诺和龙良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展,EspositoK,etal.Circulation.2004;110:214-219,服药前,服药后,颈动脉内膜中层厚度（mm）,0,服药前,服药后,诺和龙,格列本脲,P0.05,诺和龙能减退颈动脉内膜中层厚度,SchrammKT,etal.,Differencesinriskofcardiovasculardeathaccordingtotypeoforalglucose-loweringtherapyinpatientswithdiabetes:nationwidestudy.DiabetesSuppl.,口服降糖药心血管死亡风险评价研究:诺和龙与双胍具有相当的保护作用,入选100,206例患者，最长达9年的随访时间与二甲双胍单药治疗相比，虽不具有统计学意义，瑞格列奈组的CVD死亡率有降低趋势。多因素纠正，包括：患者