《型糖尿病病因学》PPT课件

2型糖尿病的发病机理,从2型糖尿病研究中所得到的结论,2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素,2型糖尿病胰岛素抵抗的组成,一个遗传(基因)成分以及一个继发的可逆性的成分,2型糖尿病的遗传成分,家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的Caucasians白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中38%在2型糖尿病患者的子女中33%在年龄大于60岁的纯种Nauruans人中，2型糖尿病的患病率大约为83%在混血儿中则大约为17%,2型糖尿病遗传基础的可能模式,胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关,男性样肥胖(苹果样体形)葡萄糖毒性作用脂肪毒性作用饱和脂肪酸的高摄入缺少体育运动吸烟,2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素作用缺陷,遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因,遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因,环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它,环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它,根据主要的遗传学特征，2型糖尿病的分类,2型糖尿病,2型糖尿病的单基因亚组,2型糖尿病的寡/多基因亚组,0,30,45,60,以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓,正常葡萄糖耐量,葡萄糖耐量低减,未诊断的2型糖尿病,2型糖尿病,30-50%的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症,环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素,2型糖尿病自然病程的模式图,年龄(岁),诊断,对发现糖尿病易感性基因的展望,了解基本的生理性缺陷分子水平的研究病理生理的研究新药的开发发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者早期诊断预防性治疗基因治疗,2型糖尿病基因研究所面临的问题,由于以下因素导致的疾病异质性1)基因(等位基因及非等位基因)2)基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难,2型糖尿病具体的遗传学研究,基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA/蛋白质的表达动物模型,人类基因组,46条染色体-22对常染色体-1对性染色体人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有3x109碱基对(自然状态下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb,*在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan(cM),糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因(70%),未知的1型糖尿病基因(15%),未知的LADA基因(10%),MODY(4%),胰岛素受体基因(1%),MIDD(1%),Wolfram(1%),位点克隆,家系研究,染色体间隔,大的插入克隆,候选基因,致病突变,基因序列,转录图谱,自然图谱,遗传图谱,连锁分析,年轻成年发病的糖尿病MODY,单基因类型的2型糖尿病常染色体显性遗传在较年轻的时候发生2型糖尿病胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征由于不同基因的突变，产生不同的亚型,MODY亚型,MODY1:肝细胞核因子-4aMODY2:葡萄糖激酶MODY3:肝细胞核因子-1aMODY4:胰岛素促进子因子-1MODY5:肝细胞核因子-1bMODY6?:NeuroD?,基因调控,HNF-6,目标基因：PFK-2,GCK,HNF-4a,HNF-3b,HNF-1a,目标基因:胰岛素,GLUT2,GCK,PEPCK,PFK-2,L-PK,IPF-1,不同类型MODY的临床特点,MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5HNF-4a葡萄糖激酶HNF-1aIPF-1HNF-1b空腹高血糖0-0-0-餐后高血糖-0-诊断时最小年龄7-9岁1岁5岁需要胰岛素治疗的患者百分数30%2%30%晚期糖尿病并发症常见少见常见病理生理细胞细胞细胞MODY的患病率5%10-15%60-75%少见少见,HNF-1a基因上发现的MODY突变,二聚体化区域DNA结合区域超活化区域密码子1-31180-318547-628,His143Tyr,Ala559fsinsA,Ile128Asn,Pro447Leu,Pro379fsdelT,Arg271Trp,Asn476Ser,-71instgggggt,Arg159Gln,Arg229Pro,Glu234X,Pro289Arg,Pro291fsdelA,在2型糖尿病患者HNF-1a基因上发现的基因变异子,二聚体化基因DNA结合区域超活化区域密码子1-31180-318547-628,Ala98Val,Arg583Gln,Ile27Leu,Ser487Asn,HNF-4a基因Phe75fsdelT突变的MODY家系,2型糖尿病患者HNF-4a基因上发现的基因变异子,密码子160126143366464,Thr130Ile,Met255Val,活化区域,DNA结合区域,活化配位子结合区域及二聚体化区域,A/BCDEF,报告者基因分析：,HNF-4aRE*,虫荧光素酶基因,虫荧光素酶,虫荧光素+ATP+,活化,*来自HNF-1a基因促进子的HNF-4a应答元素,体内：,HNF-4a,HNF-4a基因上自然发生变异子的检测,体外：,1型糖尿病患者家系中，MODY3的突变,非HLADR3和/或者DR4基因型,等位基因共享方法,2型糖尿病易感性基因位点,2型糖尿病1染色体2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从170个亲系中有330个受累兄弟姐妹对)NatureGenetics1996;13:161-1662型糖尿病2染色体12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降NatureGenetics1996;14:90-6,2型糖尿病易感基因位点,染色体人群方法1q美国犹他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL(发病时年龄)11q匹玛印地安人ASP12q芬兰白人QTL(胰岛素水平较低)20q芬兰白人ASP,展望发现2型糖尿病的易感基因将会：,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的开发新药，使其