环上取代基的修饰——得到PPT课件

第五节镇痛药疼痛概述,机体的防御性保护反应，也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。剧烈疼痛使人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。,是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的不愉快的反应，是多种疾病临床上最常见的症状之一。,世界卫生组织于2000年明确提出“慢性疼痛是一类疾病”。国际疼痛学会决定从2004年开始，将每年的10月11日定为“世界镇痛日”，,依据相关疾病分类：1、急性疼痛：软组织及关节急性损伤疼痛，产科疼痛，手术后疼痛，痛风；2、慢性疼痛：软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛；3、顽固性疼痛：三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛；4、癌性疼痛：晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛；5、特殊疼痛类：血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛；6、相关学科疾病：早期视网膜血管栓塞，突发性耳聋，血管痉挛性疾病等。,依据疼痛性质的分类：钝痛、酸痛、胀痛、闷痛。锐痛、刺痛、切割痛、灼痛、绞痛。,疼痛的类别,镇痛药的概念,作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉，对痛觉中枢有选择性抑制作用，减轻或消除痛觉，而不影响其他感觉的药物。主要是阿片样镇痛剂（OpioidAgents）,镇痛药种类及不良反应,依据来源分类：植物来源的生物碱类（如吗啡）半合成类（吗啡结构改造、以蒂巴因为原料）合成类内源性多肽类（体内镇痛物质脑啡肽）,不良反应：中枢副作用大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（麻醉、呼吸抑制）耐药性、成瘾性（成瘾性镇痛药）戒断症状联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物,吗啡及其衍生物,1805年，德国药师Serturner从阿片中分离得到活性成分吗啡1923年，GullandandRobinson确定了吗啡的化学结构1952年，GazteandTschudi完成了吗啡的化学全合成。,阿片成分,吗啡10%那可丁6.0%罂粟碱1.0可待因0.5%蒂巴因0.2%,吗啡Morphine,Morpheus【希神】摩尔蒲神（睡梦之神）催眠物,吗啡Morphine,1、结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组成的刚性分子整个分子呈T型,镇痛药的结构特征,平坦的芳环结构有一个碱性中心能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面含有哌啶或类似哌啶的空间结构烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,三点结合吗啡受体图像,有一个碱性中心,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,平坦的芳环结构,吗啡受体的研究,吗啡Morphine,几何异构:乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式乙胺链与C-4，5的氧桥反式,光学活性:天然存在的Morphine为左旋体五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,天然Morphine为左旋体，Morphine右旋体无镇痛作用,吗啡Morphine,2、药理作用,药理作用：吗啡是阿片生物碱中含量最高(20%)的成分，为主要镇痛成分。作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。,研究历程：吗啡在1804年得到纯品，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完全全合成，1968年完成绝对构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作用机制。,不良反应形式多样，连续使用3-5天产生耐药性，一周以上可致依赖。,吗啡Morphine研究历程,吗啡Morphine,3、理化性质,性状及溶解性：白色、有丝光的针状结晶或结晶性性粉末；无臭；遇光易变质，在水中溶解，乙醇中略溶，氯仿或乙醚中几乎不溶；,酸碱性还原性脱水重排鉴别反应吗啡母核上的官能团，决定其理化性质,还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化（空气和光照）吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色避光保存,脱水及分子重排,阿扑吗啡,Morphine在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡,阿朴吗啡具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色,对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂,吗啡的鉴别反应铁氰化钾+三氯化铁作用中性三氯化铁试液甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水亚硝酸反应,铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾，再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色,中性三氯化铁试液，呈蓝色,吗啡的限量检查,原料中产生:可待因蒂巴因罌粟酸储存中产生:伪吗啡N-氧化吗啡,吗啡Morphine,4、体内代谢,【吸收】口服，胃肠易吸收，生物利用度低，故多用经脉注射【分布】分布于各组织，可通过胎盘【代谢】肝脏代谢，首过效应，1次给药镇痛作用持续46h【排泄】经肾排泄,吗啡Morphine-体内代谢,葡萄糖醛酸结合,排出,游离体排出,去甲基吗啡，活性低，毒性大,吗啡Morphine,5、构效关系,基本结构,C-3位酚羟基为活性必需基团；,C-17位N-甲基N原子形成叔胺结构是活性必须基团。,吗啡Morphine结构改造药物：半合成镇痛药,为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的，比Morphine更好的药物，对其进行结构修饰,结构改造的位置：C-3、C-6位羟基，C-7、8位双键，C-17位氨甲基得到一些各具特色的药物。,吗啡结构改造药物半合成镇痛药,可待因R=CH3乙基吗啡R=C2H5苄基吗啡R=CH2C6H5,3-位酚羟基醚化、酰化后活性及成瘾性均下降,烷基化后得到:,Codeine,Codeine镇痛作用是吗啡的1/6-1/12,磷酸盐倍半水化合物镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛临床上最有效的镇咳药之一,有轻度成瘾性,吗啡结构改造药物,6-位羟基烷基化、酯化、氧化成酮、去除羟基后活性及成瘾性均增加,海洛因吗啡的3，6-二乙酸酯,吗啡结构改造药物,N-甲基基团去甲基-仲胺活性下降75%季铵盐活性消失（极性大，不能通过血脑屏障）烷基取代（甲基-丁基）活性减弱更大基团取代活性增加（N-苯乙基去甲吗啡）,苯乙基吗啡镇痛活性是吗啡的14倍,吗啡结构改造药物,C-7,8位双键结构双键还原，活性及成瘾性均增加,7,8位双键还原，6-羟基氧化为酮镇痛活性是吗啡的3-5倍更易成瘾,氢吗啡酮的14位羟基化镇痛活性增加,氢吗啡酮,羟吗啡酮,其他镇痛药物的结构改造,蒂巴因,天然阿片的成分之一，含量约为0.2%较强的镇痛活性，致惊厥的副作用,埃托菲,镇痛活性：是吗啡的2000-10000倍呼吸抑制副作用,二氢埃托菲,镇痛活性更强耐受性，成瘾性强,6，14位引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团,吗啡的结构特征,平坦的芳环结构有一个碱性中心能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面含有哌啶或类似哌啶的空间结构烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,合成镇痛药,概念：合成镇痛药物的主要类型,合成镇痛药是指分子结构中不存在吗啡结构母体的药物。将天然产物结构简化或优化得到的药物,吗啡烃类及其衍生物苯并吗喃类,吗啡分子去除呋喃环后的衍生物吗啡烃特点：B/C环呈顺式，C/E环呈反式,苯并吗喃类,结构特点：去除吗啡烃类结构中的C环合D环，形成苯并吗喃。为三环类非成瘾性合成镇痛药,保留C环开裂后的小的烃基侧链镇痛作用较强,镇痛新制剂一般用其盐酸盐,作用特点：口服给药。首过效应，生物利用度仅为20%-50%肝脏代谢产物均没有活性。药用消旋体，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍。镇痛作用为Morphine的1/3,Pethidine的3倍，用于减轻中度至重度疼痛，非麻醉药品类，副作用小，成瘾性小,喷他佐辛Pentazocine,2-甲基烯丙基-5，9-二甲基-2-羟基-6，7-苯并吗喃,哌啶类,盐酸哌替啶PethidineHydrochloride,哌替啶Pethidine,PethidineHydrochloride度冷丁（Dolantin）,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride,1939年，第一个合成镇痛药用于各种剧烈疼痛的止痛作用机制：阿片受体激动剂镇痛活性为Morphine的1/10成瘾性，不宜长期使用。,哌替啶作用特点:起效快，作用时间短常用于分娩疼痛，对新生儿呼吸抑制作用影响较小,哌替啶Pethidine结构特点,4-苯基哌啶类哌替啶化学结构中存在与吗啡活性基本结构相似之处,哌替啶4-苯基直立键构像与吗啡结构中4-芳基哌啶部分的空间结构相似,哌替啶的理化性质,常温下在空气中稳定。容易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄酸碱性：水溶液的pH4.55.5与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物，干燥后成黄色或淡黄色固体水解性（酯）:在酸催化下容易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,体内代谢,无活性,哌替啶的合成,哌替啶结构修饰衍生物,环上取代基的修饰得到4-苯氨基哌啶类衍生物芬太尼类药物,芬太尼类药物,起效快，维持药效时间短手术辅助麻醉,酯键易水解（非特异性血浆酯酶、组织酯酶）作用时间短无积累性阿片样效应停药后很快复原,美沙酮Mechadone,结构特点：开链化合物，C6-位一个手性碳药用外消旋体（镇痛活性：左旋体活性是右旋体的20倍）,化学名：（）-4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanonehydrochloride又名：芬那酮、阿米酮、美散痛或非那酮,*,氨基酮类（开链类）镇痛药,美沙酮Mechadone结构特点,美沙酮,分子柔性羰基碳带部分正电荷，与氨基氮上的孤对电子相互作用，通过非共价键相互吸引，产生与哌替啶相似的构像,美沙酮Mechadone,*,药理作用：镇痛作用于吗啡相当，比杜冷丁强适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用毒性较大耐受性、成瘾性发生较慢且小，戒断症状轻用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）。,美沙酮体内代谢,肝脏内：经N-脱甲基后生成仲氨基，与酮羰基环合生成吡咯烷衍生物酮基在醇脱氢酶作用下，还原为美沙醇；再经N-脱甲基后生成去甲基美沙醇和二去甲基美沙醇（活性代谢物，半衰期比美沙酮长）,其他开链类药物,酒石酸右吗拉胺镇痛作用比吗啡强,其它镇痛药,地佐辛,曲马朵,环己烷衍生物4-苯基哌啶类,镇痛药的结构特征,吗啡及其类似物的结构特征,从吗啡及其衍生物的结构特征，推测吗啡类药物可能是通过受体起作用,阿片受体OpiateReceptors,自七十年代初，证实脑中存在阿片受体，阿片受体为一种具有高亲和力，可在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关,1973年阿片受体类型、和进一步分为阿片受体亚型1、2、1、2、1、2、3不同受体兴奋产生各自的生物效应。,Morphine的作用机制Morphine是、三种受体的激动剂作用强度,阿片受体的兴奋效应,内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性镇痛物质,脑啡肽,在脑内分