2015版中国药典(新)ppt课件.ppt

,中国药典2015版培训,2018年7月,1,中国药品标准体系,省级地方药品标准各省（自治区、直辖市）中药材药品标准中药饮片炮制规范药品注册标准国产药品YB、进口药品J药品国家标准中国药典、局（部）版标准,2,药典的定义,药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概（Pharmacopoeia）为世界各国沿用至今,3,中国药典发展简况,中国自古修编药典新修本草公元年唐朝太平惠民和制局方公元年中华药典年，国民党政府卫生署参照英美药典编写,4,中国药典发展简况,中华人民共和国成立后，年卫生部成立药典委员会，开始组织编写药典1953年版中国药典仅有一部1963年版中国药典分为一、二部1977年版中国药典1985、1990、1995、2000版中国药典2005版中国药典分为一、二、三部2010版中国药典分为一、二、三部2015版中国药典分为一、二、三、四部中国药典（增补本）基本每年一部,5,2015版药典分为四部出版,一部：中药二部：化学药三部：生物制品四部：药典通则、药用辅料中华人民共和国药典2015版已于2015年12月1日起正式实施。,6,7,中国药典2015版质量体系,凡例,生物制品通则/总论,检测方法通则,各论,8,凡例,直接用于生产和检定生物制品的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，均须经国务院药品监督管理部门批准,菌毒种,9,制剂中使用的辅料和生产中所用的原材料，其质量控制应符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”及本版药典（二部和三部）的相关规定;生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，生产过程使用的过滤介质，应为无石棉的介质,原辅料,凡例,10,精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“2g”，系指称取重量可为1.52.5g;称取“2.0g”，系指称取重量可为1.952.05g;称取“2.00g”，系指称取重量可为1.9952.005g“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25土2为准,凡例,11,药典通则,通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。,12,生物制品指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技木药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。重组DNA蛋白制品：系采用遗传修饰，将所需制品的编码DNA通过一种质粒或病毒载体，引入适宜的宿主细胞表达的蛋白质，再经提取和纯化制得,生物制品通则,13,生物制品生产检定用菌毒种管理规程来源途径应合法，并经药品监督管理部门批准。生物制品生产用菌毒种应采用种子批系统。原始种子应验明其历史、来源和生物学特性。从原始种子（PSL)传代和扩增后保存的为主种子批(MSL)。从主种子批（MSL)传代和扩增后保存的为工作种子批(WSL)，工作种子批(WSL)用于生产。工作种子批的生物学特性应与原始种子一致。,生物制品通则,14,批（Batch）：指在同一生产周期中，用同一批原料、同一方法生产所得的一定数量的、均一的一批制品亚批（Sublot)：指一批均一的半成品分装于若干个中间容器中或通过多个分装机进行分装或使用不同的冻干机进行冻干，即形成为不同亚批。亚批是批的一部分,生物制品分批规程,生物制品通则,15,批号系用以区分和识别产品批的标志。批号的编码顺序为“年月年流水号”。年号应写公历年号4位数，月份写2位数。年流水号可按生产企业所生产某制品批数编2位或3位数。某些制品还可加英文字母或中文，以表示某特定含义。成品批号应在半成品配制后确定，配制日期即为生产日期。非同日或同次配制、混合、稀释、过滤、灌装的半成品不得作为一批。对温度敏感的制品，在分装过程中制品应维持在25以下或对制品采取有限的降温措施。,生物制品通则,生物制品分批规程,16,交替使用同一分装间和分装、冻干设施时应进行风险评估；在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁效果应定期验证进入分装区域的人员应严格限定数量，分装人员应经严格培训考核应根据验证结果，规定分装时间，最长不超过24小时（本公司产品规定分装最长时间为12小时）抽样应具有代表性，应在分装过程的前、中、后三个阶段或从冻干箱不同层中抽取样品,生物制品通则,生物制品分装、冻干规程,17,药品包装标签的文字表述应以国务院药品监督管理部门批准的药品说明书为依据，不得超出说明书内容制品在包装前必须进行外观检查，制品透检应采用日光灯（光照度应为10003000lx),其背景和光照度按制品的性状调整；透检人员的视力应每半年检査一次，视力应在4.9或4.9以上，矫正视力应在5.0或5.0以上，无色盲。每个最小包装盒内均应附有药品说明书包装制品应在25C以下进行。有专门规定者应按相关各论执行。（公司包装温度应低于25，且暴露时间不超过9小时。）,生物制品通则,生物制品包装规程,18,制品的贮藏条件（包括温、湿度，是否需避光）应符合相关各论或批准的要求，除另有规定外，贮藏温度为28。应对冷库，储运温、湿度监测系统以及冷藏运输的设施或设备进行使用前验证、使用期间的定期验证。冷链运输是指在运输全过程中，包括装卸搬运、变更运输方式、更换包装设备等环节，都能使所运输货物始终保持一定温度的运输。,生物制品贮藏和运输规程,生物制品通则,19,pH值测定法,pH值是水溶液中氢离子活度的方便表示方法。pH值定义为水溶液中氢离子活度(aH+)的负对数制药用水pH值测定：取水100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，依法测定。纯化水和注射用水pH值标准为5.0-7.0每次更换标准缓冲液或供试品溶液前，应用纯化水充分洗涤电极，然后将水吸尽，也可用所换的标准缓冲液或供试品溶液洗涤。标准缓冲液一般可保存23个月，但发现有浑浊、发霉或沉淀等现象时，不能继续使用。,检测方法通则,20,制药用水电导率测定法,电导率是表征物体导电能力的物理量，其值为物体电阻率的倒数，单位是S/cm(Siemens)或S/cm水的纯度越髙，电导率越小，反之亦然。当空气中的二氧化碳等气体溶于水并与水相互作用后，便可形成相应的离子，从而使水的电导率增髙。水中含有其他杂质离子时也会使水的电导率增高另外，水的电导率还与水的pH值及温度有关。温度对样品的电导率测定值有较大影响，电导率仪可根据测定样品的温度自动补偿测定值并显示补偿后读数室温（25），纯化水电导率限度为5.1S/cm，注射用水电导率限度为1.3S/cm。,检测方法通则,21,总有机碳(TOC)测定法,检査制药用水中有机碳总量，用以间接控制水中的有机物含量。制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统（包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。通常采用蔗糖作为易氧化的有机物、1，4-对苯醌作为难氧化的有机物，按规定制备各自的标准溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值，以考察所采用技术的氧化能力和仪器的系统适用性。采用每升含总有机碳低于0.10mg，电导率低1.0us/cm(25)的高纯水作为空白对照。纯化水和注射用水总有机碳（TOC)限度为不得过0.5mg/L，即500ppb。,检测方法通则,22,紫外-可见分光光度法是在190800nm波长范围内测定物质的吸光度，用于鉴别、杂质检查和定量测定的方法。当光穿过被测物质溶液时，物质对光的吸收程度随光的波长不同而变化。吸光度A=lg(I0/I1)，即入射光强度和透射光强度比值的对数。又A=abc，其中a吸光系数，单位L/(gcm),b为光在样本中经过的距离（通常为比色皿的厚度），单位cm，c为溶液浓度，单位g/L重组人干扰素1b（原液）的最大吸收峰波长为278nm3nm。,紫外-可见分光光度法,检测方法通则,23,生物膜，例如人体的细胞膜或毛细血管壁，一般具有半透膜的性质，溶剂通过半透膜由低浓度向髙浓度溶液扩散的现象称为渗透，阻止渗透所需要施加的压力，称为渗透压。在制备注射剂、眼用液体制剂等药物制剂时，必须关注其渗透压。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285310mOsmol/kg，各类制剂的渗透压摩尔浓度范围暂不作统一规定，原则要求与血液等渗或接近等渗通常采用测量溶液的冰点下降值来间接测定其渗透压摩尔浓度。注射用重组人干扰素1b的渗透压摩尔浓度范围为250330mOsmol/Kg,渗透压摩尔浓度测定法,检测方法通则,24,原液：检测活性、蛋白浓度、比活、纯度、分子量、鼠IgG，外源DNA，等电点，肽图、残余抗生素、内毒素、紫外、肽图。N端氨基酸序列至少每年检测一次。成品：检测外观、可见异物、装量、水分、pH、活性、渗透压，残余抗生素，无菌、异常毒性、内毒素、乙肝表面抗原等。公司TS-ZB-603、TS-ZB-604、TS-ZB-701文件对原液、半成品、成品的质量标准做出了规定，SMP-QC-029文件对中间产品、原液、半成品和成品的取样做出规定。,注射用重组人干扰素1b,各论,25,灭菌法,系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或去除，从而使物品残存微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。,26,无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。对于任何一批灭菌物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。一批物品的无菌特性只能相对的通过物品中活微生物的概率低至某个可接受水平来表示，即无菌保证水平（SAL）。实际生产过程中，灭菌是指将物品中污染微生物的概率下降至预期的无菌保证水平。最终灭菌的物品微生物存活概率，即无菌保证水平不得高于10-6。已灭菌物品达到无菌保证水平可以通过验证确定。灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检查，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。,27,灭菌方法湿热灭菌法干热灭菌法辐射灭菌法气体灭菌法过滤除菌法无菌生产工艺：系指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法，无菌分装和无菌冻干是最常见的无菌生产工艺。后者在工艺过程中须采用过滤除菌法。,28,湿热灭菌法湿热灭菌条件的选择应考虑被灭菌物品的热稳定性、热穿透力、微生物污染程度等因素。湿热灭菌条件通常采用121X15min、121X30min或116X40min的程序对热稳定的物品，灭菌工艺可首选过度杀灭法，以保证被灭菌物品获得足够的无菌保证值。热不稳定性的物品，应采取措施降低灭菌前微生物污染水平，其灭菌的F。值一般不低于8分钟（F。值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予被灭菌物品121下的灭菌时间）。,29,干热灭菌法干热灭菌条件一般为（160170)120min以上、（170180)60min以上或25045min以上。25045min的干热灭菌也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质细菌内毒素灭活验证试验是证明除热原过程有效性的试验。一般将不小于1000单位的细菌内毒素加入待去热原的物品中，去热原工艺能使内毒素至少下降3个对数单位因除热原的工艺条件比细菌孢子杀灭程序要苛刻得多，因此，在同一干热灭菌程序下检验干热灭菌器灭菌除热原/灭菌效果时，只做细菌内毒素挑战性试验我公司干热灭菌除热原程序为180180min,30,过滤除菌法除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料，微孔滤膜分亲水性和疏水性两种。药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22m。用于最终除菌的过滤器必须选择具有截留实验证明的除菌级过滤器。在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数(滤膜孔径的大小及分布，滤膜的完整性等）进行监控。因此，在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验。我公司干扰素制剂除菌过滤器滤膜孔径为0.22m，采用两个滤器串联，双级过滤。滤芯完整性试验起泡点为50-65psi（国家标准为3.2bar)。,31,稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验：此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。如高温试验、高湿试验和强光照射试验。加速试验：此项试验是在加速条件下进行。对温度特别敏感的药物，如只能在28保存，此种药物的加速试验，可在温