急性白血病的治疗

白血病(Leukemias),第一节概述,定义：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。,白血病的分类,急性白血病（AL）,慢性白血病（CL）,急性淋巴细胞白血病（ALL）,急性非淋巴细胞白血病（ANLL）,慢性粒细胞白血病（CML）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）,少见类型白血病,【发病情况】发病率：2.76/10万（12亿33120）ALCL，ANLLALLCMLCLL男性女性病种随年龄呈不均匀分布与亚洲接近，低于欧美死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）第1位（儿童及35岁以下成人）,【病因和发病机制】一、病毒二、电离辐射三、化学因素四、遗传因素五、其他血液病,第二节急性白血病,定义：急性白血病（acuteleukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。,【分类】FAB分类法（1985，法、美、英协作组）MICM分型髓系和淋巴系肿瘤分类法（2001，WHO）,FAB分类法,AL,ANLL（AML）,ALL,M0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）,L1L2L3,M0（急性髓细胞白血病微分化型）骨髓原始细胞30无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3电镜下MPO阳性CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性,M1（急性粒细胞白血病未分化型）原粒细胞（型型，原粒细胞浆中无颗粒为型，出现少数颗粒为型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90以上其中至少3以上的细胞为MPO阳性,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）原粒细胞占骨髓NEC的3089其他细胞10单核细胞20（我国将M2分为M2a和M2b，M2a即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞30）,M3（急性早幼粒细胞白血病）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中30,M4（急性粒-单核细胞白血病）骨髓中原始细胞占NEC的30以上各阶段粒细胞占3080各阶段单核细胞20M4Eo除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中5,M5（急性单核细胞白血病）骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80原单核细胞80为M5a原单核细胞80为M5b,M6（红白血病）骨髓中幼红细胞50NEC中原始细胞（型型）30,M7（急性巨核细胞白血病）骨髓中原始巨核细胞30血小板抗原阳性血小板过氧化物酶阳性,L1原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主,L2原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主,L3（Burkitt型）原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,MICM分型,形态学（morphology）,免疫学（immunology）,细胞遗传学（cytogenetics）,分子生物学（molecularbiology）,FAB分类，是现代白血病分类的基础，以形态观察和组化染色方法结合进行分类，形态观察不同观察者及同一观察者在不同时间观察的重复性仅为6070，结合组化染色其重复性也只能提高至多89%。因此，尚有相当部分白血病细胞难以区别或未能分类。对细胞识别能力有限，并且主观性较强。,用单克隆抗体检测细胞表面抗原分化特征的方法称为免疫分型。不同造血细胞，在不同的分化成熟阶段，其免疫学标志有所不同。免疫学分型大大提高了白血病分类的准确性。细胞膜表面的分化抗体国际统一用CD表示髓系单抗：CD33、CD13、CD14、HLADRB淋巴单抗：CD19（全B）、CD20、CD10、HLA-DRT淋巴单抗：CD2、CD7、TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）,通过染色体高分辨技术或分子生物学技术进行染色体核型分析诊断白血病的方法,运用各种分子生物学技术检测相关基因，有利于探讨发病机制、判断预后，确定个体化治疗方案,【临床表现】起病急缓不一，临床征象：贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现）、浸润（白血病细胞增殖浸润表现）,正常骨髓造血功能受抑制表现,贫血部分患者因病程短，可无贫血半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者贫血原因：红细胞生成受抑、出血,正常骨髓造血功能受抑制表现,发热半数患者以发热为早期表现可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见最常见的致病菌为革兰阴性杆菌长期应用抗生素者可出现真菌感染可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病发热原因：瘤性发热、功能性粒细胞减少（主要为中性粒细胞减少）,正常骨髓造血功能受抑制表现,出血以出血为早期表现者近40出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL呈全身广泛性出血多数AL死于出血，其中多数为颅内出血出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常、感染,白血病细胞增殖浸润的表现,淋巴结、肝、脾肿大淋巴结肿大以ALL多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL骨骼和关节常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛眼部绿色瘤粒细胞白血病口腔和皮肤牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹M4和M5中枢神经系统白血病（CNSL）常发生在治疗后缓解期，儿童常见白血病髓外复发的最常见部位ALL最常见，其次为M4、M5和M2睾丸白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALL其他,【实验室检查】血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变血液生化改变,血象WBC：多数，也有正常或WBC10109/L白细胞增多性白血病WBC1.0109/L白细胞不增多性白血病多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞RBC：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞PLT：，约5060109/L，晚期极度减少（2109/L）,骨髓象诊断AL的主要依据和必做检查参见FAB分类法需要特殊注意的几个问题：原始细胞/全部骨髓有核细胞（ANC）30为AL的诊断标准“裂孔”现象低增生性白血病Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义,Auer小体,细胞化学,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特异性酯酶,M5，非特异性酯酶，NaF抑制,免疫学检查,白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）,急性白血病免疫学分型,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,特别提示：APL：CD13，CD33，CD9，CD68+，HLA-DR,染色体和基因改变,白血病常见的染色体异常和受累基因,APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21),PML-RAR形成示意图,血液生化改变血清尿酸（特别在化疗期间）尿酸排泄量尿酸结晶凝血机制障碍DIC血清、尿溶菌酶活性M4、M5脑脊液检查：压力，WBC，Pro，Glu，涂片可找到白血病细胞CNSL,【诊断】,1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，原始细胞30%；具体参考FAB分类法4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查,【鉴别诊断】,一、MDS主要鉴别点：骨髓象原始细胞30，病态造血；二、某些感染引起的白细胞异常主要鉴别点：骨髓象中原始细胞、幼稚细胞均不增多三、巨幼细胞贫血主要鉴别点：骨髓象中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应阴性四、急性粒细胞缺乏症恢复期主要鉴别点：多有明确病因；血象血小板正常；骨髓中原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常；短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常,【治疗】,目的：降低肿瘤负荷，延长生存期，改进生存质量,一般治疗,（一）紧急处理高白细胞血症,按诊断分类实施相应方案,化疗前短期预处理,ALL地塞米松，10mg/m2，iv,AML羟基脲，1.52.5g/6h，po约36h,（二）防治感染,入住层流病房或消毒隔离病房应用G-CSF或GM-CSF适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的AML微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗,（三）成分输血支持,严重贫血吸氧、输浓缩红细胞Hb80g/L注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞PLT输注单采血小板悬液出血直至止血预防严重出血PLT10109/L合并感染PLT20109/L去除白细胞；灭活淋巴细胞,（四）防治尿酸性肾病,多饮水，24h持续静脉补液每小时尿量150ml/m2碱化尿液，保持碱性尿别嘌醇，100mg，tid，po少尿和无尿按急性肾衰竭处理,（五）维持营养,维持水、电解质平衡高蛋白、高热量、易消化食物必要时静脉补充营养,抗白血病治疗,（一）治疗策略1、诱导缓解治疗目标：迅速获得CR方法：化学治疗（化疗）CR：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值1.5109/L，血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴细胞）5，M3型除了原粒早幼粒细胞5，还应无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均应消失。2、缓解后治疗目标：争取无病生存（DFS）和痊愈方法：化疗和HSCT,（二）ALL的治疗,诱导缓解治疗,缓解后治疗,复发,复发：CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞时间：多在CR后2年内部位：骨髓复发最常见治疗：原方案诱导；HDAra-c联合米托蒽醌/氟达拉宾治疗效果：2次缓解期短，长生存率低。髓外复发多见于CNS、睾丸，常有骨髓MRD治疗：局部治疗+全身化疗CNSL未接受过放疗者HDMTX/Ara-c联合CNS照射/鞘内给药，接受放疗者鞘内给药效果差。,（三）AML的治疗,诱导缓解治疗,维甲酸综合征多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%-30%发生率。易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡。机制：细胞因子大量释放（IL-1，TNF、IL-6）粘附分子表达增多治疗：停用、吸氧、利尿、激素、单采、化疗,AML与ALL不同点：AMLCNSL发生率低2%初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、CD7+和CD56+应预防性鞘内给药国内多数单位在CR后常规预防性鞘内给药，次数少于ALLAML比ALL治疗时间明显缩短,缓解后治疗,复发和难治性AML治疗,HDAra-C联合化疗新药联合化疗：如氟达拉宾+IDA+G-CSF年龄大或继发性：预激方案HSCT：HLA相合、部分相合、半相合免疫治疗：NST（非清髓性干细胞移植）、DLI（供体淋巴细胞输注）、髓系单抗,（四）老年AL的治疗,疾病特点：由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见。,治疗特点：强调个体化治疗，多数需减量化疗,对于少数体质好、支持条件好的患者，可采用中年患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST,我院治疗白血病药物,成药：乾坤生血胶囊青黄胶囊肝脾消胶囊再生胶囊地黄止血胶囊,中药：去毒1号、去毒2号、去毒3号、去毒5号、克白1号、克白2号、增敏1号,理疗：激活2号、足浴2号,第一步取得血液学缓解。急性白血病发病时，白血病细胞快速大量增殖，体内白血病细胞总数可达1千亿个，浸润骨髓及其他组织，导致正常造血细胞显著减少，病人常因出现无法控制的出血及感染而死亡。此时治疗的目的，就是要使病情尽快得到缓解。采用的治疗手段多为联合化疗，应用细胞毒药物杀死白血病细胞，正常造血细胞恢复。化疗可使60%80%的白血病人达到血液学缓解。血液学缓解的表现为，自我感觉良好，肝脾淋巴结肿大消失，外周血象正常，白细胞分类正常，骨髓增生正常，白血病细胞降到5%以下。在联合化疗期间，要注意输血、输血小板等支持治疗，还要强调应用中药。大量研究证实，中药配合化疗，可起到减毒增效的作用。,白血病的治疗(三步走),白血病的治疗(三步走),第二步取得遗传学或分子生物学缓解。取得血液学缓解的病人，血常规和骨髓化验检查基本正常，患者一般无自觉症状。但研究证实患者体内，仍有大量的白血病细胞，总数约1000万到1亿个（108-109），所以，血液学缓解后还要坚持治疗，进一步巩固强化治疗，以获得遗传学或分子学缓解，使白血病标志基因或染色体转为阴性。多次的巩固强化治疗，容易使机体组织器官功能受到伤害，因此配合应用扶正祛邪中药治疗是很有必要的。中药不仅可以调理气血，扶助正气，保护组织器官功能，还可以预防白血病细胞耐药、诱导白血病细胞凋亡。临床实践证明不配合应用解毒祛邪中药，是很难达到遗传学或分子生物学缓解的。,第三步清除微小残留白血病细胞达到治愈。取得遗传学或分子学缓解的患者体内白血病细胞显著减少，但并未彻底消失，经流式细胞仪检测