TDM简介及个体化给药

TDMTDM简介及个体化给药简介及个体化给药 湘雅医院药学部湘雅医院药学部 黄琪黄琪 2016.10.262016.10.26 Introduction of TDM & Individualization of Drug Therapy 目录目录 CONTENTS TDM简介简介 一一 TDM在个体化给药方案在个体化给药方案 制定中的应用制定中的应用 三三 湘雅医院湘雅医院TDM情况简介情况简介 二二 一、一、TDM简介简介 3 3 1.1 1.1 TDMTDM概概 述述 Therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临：又称为临 床药代动力学监测（床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring， CPM）: 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技 术，术，测定测定病人病人血液或其它体液中的药物浓度血液或其它体液中的药物浓度，分析药物，分析药物 浓度与疗效及毒性之间的关系，进而浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方设计或调整给药方 案。案。 4 4 Establishes the bromide in measurement for psychiatric patients in the blood 1927 TDM in clinical Development of fast Nearly 30 years Widely used in clinical Now 1.2 TDM 1.2 TDM 在国外的发展在国外的发展 5 5 l我国我国1979年开展年开展TDM l1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三甲医院必年国家卫生部在医院等级评审中规定三甲医院必 须开展须开展TDM l上世纪上世纪90年代中期，随着器官移植术后免疫抑制治疗年代中期，随着器官移植术后免疫抑制治疗 的开展，的开展，TDM迅速发展迅速发展 l2011年年卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门 基本标准的通知基本标准的通知：三级综合医院药剂科应当至少配：三级综合医院药剂科应当至少配 备备血药浓度监测设备血药浓度监测设备 1.3 TDM1.3 TDM在国内的发展在国内的发展 6 6 1.4.1 使给药方案个体化使给药方案个体化 理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。 治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导指导 用药。用药。 1.4 TDM1.4 TDM的临床意义的临床意义 药物不良反应发生率增高药物不良反应发生率增高 癫痫发作风险增高癫痫发作风险增高 100g/mL 50g/mL 7 7 1.4.2 诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒 需大剂量用药的患者，监测需大剂量用药的患者，监测 血药浓度对于防止过量中毒十分血药浓度对于防止过量中毒十分 必要。必要。 老年心衰患者地高辛中毒率由老年心衰患者地高辛中毒率由 44降至降至5 1.4 TDM1.4 TDM的临床意义的临床意义 8 8 1.4.3 节省患者治疗时间，节省患者治疗时间，提高治疗成功率提高治疗成功率 ：癫痫发：癫痫发 作的控制率从作的控制率从47提高到提高到74。 1.4.4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新 药的给药方案药的给药方案 1.4.5. 降低治疗费用降低治疗费用 1.4.6. 避免法律纠纷避免法律纠纷 1.4 TDM1.4 TDM的临床意义的临床意义 9 9 药物药物治疗治疗安全安全有效有效的的血浓度血浓度范围狭窄范围狭窄：地高辛，氨基：地高辛，氨基 糖苷类、茶碱、环孢素糖苷类、茶碱、环孢素 同一剂量可能出现同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异较大的血药浓度范围差异的药物，的药物， 如如伏立康唑、氯吡格雷、伏立康唑、氯吡格雷、三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药等等等等 具有具有非线性药代动力学非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶特征的药物，如苯妥英钠、茶 碱、水杨酸等碱、水杨酸等 肝肾功能不全或衰竭肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（的患者使用主要经肝代谢消除（ 茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。 以及以及胃肠道功能不良胃肠道功能不良的患者口服某些药物时的患者口服某些药物时 1.5 TDM1.5 TDM的临床指征的临床指征 1010 长期用药的患者，长期用药的患者，依从性差依从性差，不按医嘱用药；或者某，不按医嘱用药；或者某 些药物长期使用后产生些药物长期使用后产生耐药性耐药性；或诱导（或抑制）；或诱导（或抑制）肝肝 药酶的活性药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因而引起的药效降低（或升高），以及原因 不明的药效变化不明的药效变化 怀疑患者药物中毒怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量，尤其有的药物的中毒症状与剂量 不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常 药、苯妥英钠药、苯妥英钠 合并用药产生相互作用合并用药产生相互作用而影响疗效的而影响疗效的 1.5 TDM1.5 TDM的临床指征的临床指征 1111 病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？ 药效是否药效是否不易判断不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人药动学参数是否因病人内在的变异内在的变异或其它干扰因素而或其它干扰因素而 不可预测不可预测？ 疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供改变临床决策并提供 更多的信息更多的信息？ 90%以上药物不需以上药物不需TDM 1.6 1.6 决定是否进行决定是否进行TDMTDM的原的原 则则 分分 类类 药药 品品 强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗癫痫药抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、扑米苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、扑米 酮、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦酮、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦 抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮 受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱 抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂 免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A A、酶酚酸、酶酚酸 抗菌药物抗菌药物 氨基糖甙类、万古霉素、氯霉素、美罗培氨基糖甙类、万古霉素、氯霉素、美罗培 兰、替加环素、阿米卡星、妥布霉素等兰、替加环素、阿米卡星、妥布霉素等 1.7 1.7 需进行需进行TDMTDM的药的药 物物 分分 类类 药药 品品 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、5-Fu5-Fu尿嘧啶、多西尿嘧啶、多西 他赛等他赛等 抗血小板药抗血小板药氯吡格雷氯吡格雷 抗凝药抗凝药华法林华法林 抗精神失常药抗精神失常药利培酮、氯氮平、奥氮平利培酮、氯氮平、奥氮平 抗真菌药抗真菌药伏立康唑、氟康唑、卡泊芬净伏立康唑、氟康唑、卡泊芬净 糖皮质激素糖皮质激素强的松、泼尼松龙强的松、泼尼松龙 镇静催眠药镇静催眠药地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等 镇痛、镇咳药镇痛、镇咳药 1.7 1.7 需进行需进行TDMTDM的药的药 物物 吗啡、可待因吗啡、可待因 毒物分析毒物分析百草枯、溴敌隆、杀鼠醚等百草枯、溴敌隆、杀鼠醚等 抗风湿药抗风湿药 水杨酸水杨酸 14 一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围 名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围 洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L 地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L 苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L地西泮地西泮0.52.5g/L 扑扑 米米 酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L 苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L 酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L 乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L 利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L 去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异磺胺异噁噁唑唑90100mg/L 茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 1515 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续对大多药物而言，药理作用的强弱和持续 时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体血液中的药物浓度间接反映了药物在受体 部位的浓度。部位的浓度。 1.8 1.8 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应 1616 1.8 1.8 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应 （靶器官等全身各器官组织） 药物药物 （给药部位） 药物制剂药物制剂 药物药物 （血浆） 代谢物 药物血浆蛋 白结合物 （肾、胆道等） 药物药物 代谢物代谢物 药物药物 （肝细胞等生物转化部位） 吸收排泄 分布 代谢 药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 1717 TDM流程流程 申请申请 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计 结果的解释：综合判断结果的解释：综合判断 临床反馈临床反馈 1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方 法法 1818 取样时间取样时间 1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方 法法 单剂量给药单剂量给药时，时，根据药物的动力学特点，选择药物在根据药物的动力学特点，选择药物在平平 稳状态稳状态时时取血取血 多剂量给药多剂量给药时，时，在血药浓度在血药浓度达到稳态后采血达到稳态后采血，以考察与，以考察与 目标浓度目标浓度( (安全有效范围安全有效范围) )的符合程度。的符合程度。多在下一次给药多在下一次给药 前采取血样前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 怀疑中毒或急救时，随时采血怀疑中毒或急救时，随时采血 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意 时间点采血时间点采血 1919 测定对象测定对象 1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方 法法 原形药物浓度原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素） 游离药物浓度游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超 滤离心法。滤离心法。 灵敏度较低灵敏度较低 活性代谢物活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPANAPA）、）、 奎尼丁（奎尼丁（3-3-羟基奎尼丁）、奥卡西平等等。羟基奎尼丁）、奥卡西平等等。 标准品较少标准品较少 作用部位药物作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米、万古霉素浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米、万古霉素 2020 测定方法测定方法 1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方 法法 光谱法光谱法 u紫外分光光度法紫外分光光度法 u荧光分光光度法荧光分光光度法 优点：优点： a：设备简单：设备简单 b：费用低廉：费用低廉 缺点：缺点： a：操作繁琐：操作繁琐 b：灵敏度低：灵敏度低 c：专一性差：专一性差 2121 测定方法测定方法 1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方 法法 薄层层析薄层层析 气相色谱气相色谱&气质联用仪（气质联用仪（CG/MS） 高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）&液质联用仪（液质联用仪（HPLC/MS） 优点：优点： a：灵敏度、特异：灵敏度、特异 性、重复性均性、重复性均 佳佳 b：可对多种药物：可对多种药物 同时检测同时检测 缺点：缺点： a：技术要求高：技术要求高 b：预处理繁琐：预处理繁琐 c：通量不够：通量不够 2222 测定方法测定方法 1.9 TDM1.9 TDM的实施方的实施方 法法 酶联免疫法（酶联免疫法（ELISA） 放射免疫法（放射免疫法（RIA） 荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（FPIA） 受体结合法（受体结合法（RBA） 微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA） 优点：优点： 1：无环境污染和辐：无环境污染和辐 射伤害射伤害 2：自动化程度高，：自动化程度高， 样品需求量少样品需求量少 3：重现性好，检测：重现性好，检测 速度快速度快 缺点：缺点： 1：试剂盒价格昂贵：试剂盒价格昂贵,有效期有效期 短，检测样品少，极易造短，检测样品少，极易造 成不必要的浪费，因此更成不必要的浪费，因此更 适用于批量检测。适用于批量检测。 2：不能同时对多种药物检测：不能同时对多种药物检测 二、湘雅医院二、湘雅医院TDM情况简介情况简介 2323 1.12 1.12 湘雅医院药学部已经开展的项目（共湘雅医院药学部已经开展的项目（共1212项）项） u抗癫痫药物抗癫痫药物 苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平 及代谢物、丙戊酸、卡马西平 u抗肿瘤药物抗肿瘤药物 甲氨蝶呤 u抗菌药物抗菌药物 伏立康唑、万古霉素、去甲万古 霉素、替加环素、美罗培兰、脑 脊液万古霉素 2424 20152015年年1 1月月1 1日日-2015-2015年年1212月月1515日日TDMTDM样本量样本量 品种名称品种名称例数例数 万古霉素32 伏立康唑394 卡马西平536 奥卡西平及代谢物509 苯妥英69 苯巴比妥54 甲氨蝶呤885 丙戊酸2781 合计5260 湘雅医院湘雅医院TDM 实验室实验室 仪器设备介绍仪器设备介绍 2525 二、二、TDM在在个体化给药个体化给药方案制定中的应用方案制定中的应用 2626 2.12.1给药个体化给药个体化 通过测定体液中的通过测定体液中的药物浓度药物浓度，计算出各种计算出各种药动学参药动学参 数数，然后设计出针对患者个人的给药方式然后设计出针对患者个人的给药方式，这种方式称这种方式称 为给药个体化为给药个体化（Individualization of Drug Therapy） 2727 2.2 2.2 给药个体化的要求给药个体化的要求 1. 明确药物的有效血药浓度范围明确药物的有效血药浓度范围 有效血药浓度范围有效血药浓度范围(治疗窗，治疗窗，therapeutic window)通通 常是指常是指最小有效浓度最小有效浓度(minimum effect concentration， MEC)与最小中毒浓度与最小中毒浓度(minimum toxic concentration， MTC)之间的血药浓度范围。之间的血药浓度范围。 应以此作为应以此作为个体化给药的目标值个体化给药的目标值和调整血药浓度、和调整血药浓度、 设计给药方案的基本依据设计给药方案的基本依据 有效血药浓度范围是一个有效血药浓度范围是一个统计学结论统计学结论，建立在大量，建立在大量 临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很 好耐受的范围，好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况并不适用于每个人和每一个具体情况。 2828 2.2 2.2 给药个体化的要求给药个体化的要求 2.掌握患者的个体化资料掌握患者的个体化资料 l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差 异异 l合并用药：肝药酶活性变化、血浆蛋白结合合并用药：肝药酶活性变化、血浆蛋白结合 率变化率变化 l剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时 间、生产厂家、批号间、生产厂家、批号 l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 l病人的依从性病人的依从性 实验室数据与实验室数据与门诊门诊的治疗对接的治疗对接 2929 个体化用药咨询及标本收集个体化用药咨询及标本收集 实验室数据与实验室数据与门诊门诊的治疗对接的治疗对接 3030 门诊癫痫患者信息登记本门诊癫痫患者信息登记本 3131 2.3 2.3 给药个体化的步骤给药个体化的步骤 l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择认选择认 为适合的药物及给药途径为适合的药物及给药途径 l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等），给药拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等），给药 随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测 定血药浓度定血药浓度 l根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数 。对初始给药方案进行修订、调整。对初始给药方案进行修订、调整 l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方 案，直至满意效果。案，直至满意效果。 3232 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 （一）负荷剂量（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（）和维持剂量（ DM ） 维持剂量：维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄反复用药时，在体内药物积蓄 达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄 入量即为维持剂量（入量即为维持剂量（DM） 若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初 始用药剂量，即始用药剂量，即负荷剂量（负荷剂量（DL），），负荷剂量为负荷剂量为 维持剂量与给药间隔末端时间内，体内残留药维持剂量与给药间隔末端时间内，体内残留药 量之和。量之和。 3333 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（CSS） min，上限（，上限（CSS）max。 最大给药间隔（最大给药间隔（max）和最大维持剂量（）和最大维持剂量（DM,max）的关系为：）的关系为： max max,min, -K sssseCC )/ln(44. 1 )/ln( min,max, 2 1 min,max, max ssss ssss CCt K CC )(,max,inmssssmaxMCC F V D )/(maxmax,MMDD 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 （二）稳态一点法（二）稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样 测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据 下式对原有的给药方案进行调整。下式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量原剂量 C目标浓度目标浓度 D校正剂量校正剂量 C测得浓度测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。优点：简单易行，抽血少，病人易接受。 前提条件：前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。血药浓度与剂量成线性关系。 3434 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 例：某哮喘病人口服茶碱，每例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次小时一次，每次 100mg，三天后在服药前采血（谷浓度），三天后在服药前采血（谷浓度），测得测得 血药浓度血药浓度4.0 g/ml，求该病人的调整剂量？求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的解：茶碱的t1/2为为7.7小时，两天后已达稳态。小时，两天后已达稳态。茶茶 碱的有效浓度最低值一般为碱的有效浓度最低值一般为7 g/ml，因此设，因此设 C=8 g/ml，原剂量原剂量D1003，测得血药浓度，测得血药浓度C 4.0 g/ml。代入上式得：。代入上式得： 3535 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 8 D=1003 = 600 mg 4.0 若按每日若按每日3次给药，则每次剂量为次给药，则每次剂量为200mg。即。即 每次剂量由原每次剂量由原100mg，调整为每次剂量，调整为每次剂量 200mg。 3636 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 （二）重复一点法（二）重复一点法 适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数 较大的病人较大的病人 具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采 血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两 次血样的浓度，按公式求算消除速率常数（次血样的浓度，按公式求算消除速率常数（K）和表观分）和表观分 布容积（布容积（V） K=ln(C1/(C2-C1)/ V=De-K/C1 其中其中Cl和和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，分别为第一次和第二次所测血药浓度值， D为试验剂量，为试验剂量，T为给药间隔时间。为给药间隔时间。 3737 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 例：一病人静注某药物试验剂量例：一病人静注某药物试验剂量100mg，6h后采后采 血，然后立即给第二次剂量血，然后立即给第二次剂量100mg。同样，在第。同样，在第 二次给药后二次给药后6h采第二个血样。测得采第二个血样。测得C1和和C2分别分别 为为1.65mg/ml和和2.5mg/ml，求，求K和和Vd K=ln(C1/(C2-C1)/ =ln(1.62/(2.50- 1.65)/6=0.111/h V=D*e-K/C1=100*e-0.111*6/1.65=31.14 L 3838 2.4 2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案 （三）其他方法（三）其他方法 多点法多点法 群体药代动力学群体药代动力学 NONMEM（非线性混合效应模型）计算群体药代动力学（非线性混合效应模型）计算群体药代动力学 参数参数 Bayesian分析法分析法 3939 2.5 2.5 工作举工作举 例例 甲氨喋呤血药浓度监测在儿童甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用治疗中的应用 大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细 胞白血病和髓外白血病预防的主要措施 MTX：细胞毒作用 甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒性， 但在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用 适时、适量地给予CF，其依据就是MTX血药浓度 4040 2.5 2.5 工作举工作举 例例 甲氨喋呤血药浓度监测在儿童甲氨喋呤血药浓度监测在儿童ALL治疗中的应用治疗中的应用 先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击 剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突 击 量 M T X 滴 入 后 0 . 5 2 h 内 ， 行 三 联 鞘 注 （ MTX+Dex+Ara-C）1次。 开始滴入MTX36h后用CF解救，剂量为15mg/m2， q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。 如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或 68h0.1molL-1)，则追加CF解救，并继续监测MTX血药 浓度。 4141 Meropenem(g/d) VPA(g/d) VPA(10-1ug/ml) : Meropenem给药剂量(g) : VPA给药剂量(g) : VPA浓度(10-1ug/ml) VPA有效浓度 1例美罗培南对丙戊酸血药浓度影响的案例分析例美罗培南对丙戊酸血药浓度影响的案例分析 2.5 2.5 工作举工作举 例例 案例一案例一 案例二案例二 4343 李某李某 男男 59岁岁 病案号：病案号： 1194226 身高：身高：157cm 体重：体重：47kg 入院日期：入院日期：2015年年8月月27日日 入住科室：入住科室：血液科血液科30w 出院日期：出院日期： 2015年年 10月月1日日 住院天数：住院天数：35天天 入院诊断：入院诊断：淋巴瘤、肺部感染淋巴瘤、肺部感染 出院诊断：出院诊断：淋巴瘤、肺部感染淋巴瘤、肺部感染 2