cGMP培训课件

1,SIXSYSTEMAPPROACHTOGMPINMANUFACTURINGOFSOLIDDOSAGEFORM固体制剂的六大体系,PresentedbysFDANumberingsystem编号系统-Example例如:JS1013:J=co.code;S=SOP(F=form构成,L=logbook日志,T=testmethod检验方法,P=protocol方案);1=qualityassurance质量保证(2=qualitycontrollab质量控制实验室,3=manufacturing生产,4=engineering工程);013=Serialnumber序号.CONTENTS内容Purpose目的;Scope范围;(Background背景);Responsibilities职责;Procedure规程;Appendix附录;Approval批准;Revisionhistory修订记录PROCESS工艺Creation制造,Approval批准,Distribution分布,Change变更,Periodicreview定期审阅,Absolution无限制,Archiving存档.CONTROL控制TheDocumentControllerfunctionsinSOPsIdentifymaterialswithstickers(info).三种储藏区域：接收，待验，放行，拒收（锁定）；使用标签进行材料鉴别Examinepackage,invoiceandCoA;QCsamplesReconciletheproductagainstthebulk.在指定位置储存包装好的产品；使得产品和批量相协调Reconcilelabelsandothercriticalpackagingmaterials.使得标签和其它主要包装材料相协调Recorddeviationsinprocessingandreconciliation.记录工艺和协调中的偏差Close-outBatchRecordandsubmittoQU.停止批记录并听从于QU.Dis-assembleequipment.Cleanequipmentandlines.把设备拆卸，进行清洗,1.25FINISHEDPACKAGING最终包装,33,Correctlydesignandassignfacilityandworkflow.正确地设计、分配工具及工作流程Assigndedicatedoperatorsforoneprocess.对于一个工艺指定操作者Trainpersonnel(operators,mechanics,QCanalysts)onhazardsofcausingmix-up,cross-contamination,andcontamination;andonproperattireValidationofproductspecificanalyticalmethods.分析方法概略的确认；产品细节分析方法的验证ReferencetoGoodLaboratoryPractices根据实验室操作规范:US-FDA21CFRPart50,andb)GENETICSDNAmoleculesthatrecordthecharacteristicoftheorganismthatcanbereproducedtomakemoreofitself.a)新陈代谢作用通过种植把无机的水和二氧化碳转化成有机物，通过食用别的有机物，在其它生物作用下变成无机物，b)遗传可以表现生物特性的DNA能够进行自我繁殖TheDNAandmetabolicmachineryarepackagedintoaCELL.DNA和新陈代谢器官在同一个细胞里TheCellofabacteriaissimplewheretheDNAislooselystoredinsidethecellcalledProkaryote.ThecelloffungushasanucleuswheretheDNAistightlypackedcalledEukaryote.DNA松散存储在简单细胞里面的细菌，称作原核生物，菌类的DNA紧密排列在有细胞核的细胞里面，称作真核细胞VirusisapieceofDNApackagedintoaboxofprotein,thereforeitcannotmetabolize.Itfindsotherorganismstomakemoreofitself.病毒具有蛋白质外壳的基因组，它利用其它生物来满足自身需求,48,2.4HowaVirusPropagate病毒如何繁殖,49,2.5RolesofMicrobesinNature微生物在自然中的角色,Bacteriacanbefoundinmoreplacesthanotherorganismsonearth.Fungusisthemaincomponentofsoil.Microbesrecycletheorganicsofdeadplantsandanimals.相对于其它生物来说，细菌可以在地球上的更多地方被发现，菌类是土壤的主要成分，生物可以对死亡的动植物进行分解,50,2.6TheFiveKingdomsonEarth地球上的五大区域,51,2.7EvolutionofLifeonEarth地球上的生物演变,52,2.8HumanareMicrobeCarrier人类是微生物的载体,53,2.9HumanShedMicrobes人类传播微生物,54,2.10MicrobePrevention微生物预防,MICROBESneedwatertoliveandcannotbeintoohighortoolowtemperature.Microbesarealsosusceptibletomanychemicals.微生物的生存需要水，它们不能在高温或低温中存活，而且对很多化学品也很敏感MICROBESthriveindirtoforganicsubstancesandarecarriedbydustintheair.微生物在有机泥土中存活旺盛，并且通过空气进行传播HUMANarethemaincarrierofmicrobesinthemanufacturingplantaftertheplacesaremadeclean.在干净的厂区，人类是微生物的主要载体Withtheaboveprinciples,preventingmicrobesintheplantareasisby根据上面几点，厂区里微生物的预防可通过以下方面:KeepingtheWorkplaceDRYandCLEAN保持车间干燥、洁净TRAINtheoperatorsinpersonalcleanliness,wearproperclothingandhairprotection,andhandlingproductswithglovedhandsandcorrecttechniques.操作人员要注意个人清洁，穿着得体，头发不能外露，处理产品时要戴手套，并使用正确的技术,55,2.11MicrobePreventioninProducts产品中的微生物预防,Thetechnologiestopreventmicrobesfromgrowinginproductsare预防产品中的微生物生长技术有:PRESERVATION预防Tokeepfoodsanddrugsfromallowingmicrobesgrowingon/init,bydrying,refrigerating,freezing,addinghighsalt/sugar/acid,oraddingpreservativechemicals为了预防食品和药品的表面或里面没有微生物生长，采取干燥，冷却，冷冻，添加高盐/糖/酸或防腐剂等措施SANITATION卫生Toreducethenumberofbacterialbycleaningandkillingusingchemicals(sanitants),andleavingthearea/equipmentDRYandPROTECTEDfromdustandhumantouching.通过清洁，使用化学品杀菌，保持生产区域/设备干燥而且没有灰尘及人员接触的方式来减少细菌的数量DISINFECTION消毒Toreduceharmfulmicrobesbyusingchemicalkillingmicrobes,butnotharminghumanbodypartsorequipment.通过使用化学杀菌剂来减少有害的微生物，但是不能危害到人或设备,56,2.12CompleteElimination完全消灭,Eliminatingmicrobesfromproduct,objects,orspaceiscalledSTERILIZTION.Methodsare:把产品，物体或空间中的微生物消灭掉被称为灭菌，方法有：STEAMSTERILIZTION蒸汽灭菌法steamathighpressure,e.g.Autoclave.高压蒸汽，举例说：高压锅DRYHEATSTERILATION干热灭菌法airathightemperature,e.g.Oven.高温气体，举例说，烤箱GASSTERILIZATION气体灭菌法gaswithkillingpower,e.g.ETO(ethyleneoxide)andhydrogenperoxidegases.有杀伤力的气体，举例说ETO（环氧乙烷）和过氧化氢气体IRRADIATONSTERILIZATION放射灭菌法highpowerelectro-magneticwaves,e.g.gammarays.高杀伤力的电磁波，如伽马射线FILTRATIONSTERILIZATION过滤灭菌法excludebutnotkillthemicrobes;0.22micrometerporesizefilters.去除但不杀死微生物，0.22微米孔径过滤器,57,VALIDATIONPRINCIPLESthereforevalidationisdoneonselectedproducts.把每种类型和每种剂量标准的产品都进行验证从经济上讲是不可行的，因此，只对选定的产品进行验证。Theselectionisbasedtwoapproaches根据两种方法进行选择:a)REPRESENTATIVEProducts,usingBracketingandMatrixmethods,and对于有代表性的产品，采用交叉和矩阵法b)WORSECASEProcessParameters,selectingparametersattheedgeofOperatingRange.对于更坏的工艺参数选择，在运行范围的边沿进行,64,3.7ValidationPrinciple-3验证法则,TheLIFE-CYCLEconceptofValidationconsistsof验证的生命周期理念包括.DQ设计确认:Thedesignoftheprocessissuitableforitsuse.是对工艺的设计适于使用的确认IQ安装确认:Thehardware,e.g.facilityStudythewatersystemsmakecorrectiontothesystemifAcceptanceCriteriaarenotmet.分析结果；如果不符合可接受标准，进行更正IfAcceptanceCriteriaaremet,reducethesamplingpointsandcontinueasregularmonitoringofthesystem.如果符合可接受标准，减少取样点，继续系统的常规监测Afteroneyearofsystemoperations/maintenance,andwaterusage,reviewtheoneyeardatatoconcludethevalidationstudy.进行系统执行/维持，水使用法一年后，审阅这一年内的数据以给验证研究做出结论,71,3.14ManufacturingProcessValidationoutline生产工艺验证-概要,Studytheproducttypes,dosage,andpackaging.研究产品型号，剂量和包装Selectrepresentative,worsecaseprocessingoftheproductsbybracketing/matrixing.选择有代表性的，更坏的工艺通过交叉/矩阵方法选择Makesurethatthefacility,utilities,andequipmentareIQ/OQ-ed;andtheoperatorsaretrained.确保设施，公用设施，设备都进行过安装/执行确认，且操作者都经过培训。PrepareprocessvalidationprotocolsbasedonBatchRecords.在批记录基础上准备工艺验证方案Executetheprotocolbyrecordingtheprocessparametersastheproductsaremanufactured,includingin-process,andfinishedproducttesting.用和已生产产品相同的方法，记录工艺参数来实施文件，包括内控标准，成品检验AnalyzeresultsandevaluateagainstAcceptanceCriteria;Determinethedispositionofthestudy.分析偏离可接受标准的结果和评估，测定研究的部署Repeatonotherlotsofthesameproduct;theprocessisvalidatedwhenthreeconsecutivestudiesoftheSAMElotsallmeetAcceptanceCriteria.在同种产品的其它批进行重复，当同批的三个连续研究都符合可接受标准时，工艺有效,72,3.15EquipmentCleaningValidationoutline1设备清洁验证-概要,TheOBJECTIVEofcleaningvalidationistoassurethatthefirstproductAisnotcarriedovertothenextproductBhigherthananacceptablelevel(thereisnoconcernfordedicatedequipment).清洁验证的目的是为了确保在下一个高于可接受产品标准产品B的生产中不会出现前一个产品A（不涉及专用设备）,73,3.16EquipmentCleaningValidationoutline2设备清洁验证-概要,Studytheequipmenttobecleanedandproductsmadewiththesameequipment.研究要清洁的设备和用同一设备生产的产品Studythesurfacecontactconfigurationoftheequipment,measurethesurfacearea,andevaluatetheeaseofcleaning.研究设备的接触面构造，测量其表面积，评估清洁的难易程度。Studythemethodofcleaning,thechemicalsusedforcleaning,andthetraining/experienceofthecleaningoperators.研究清洁的方法、用于清洁的化学品和清洁人员的培训/经验。Selectrepresentativeproducts:theLargestdoseofproductAandthesmallestdoseofproductB(worsecaseconditions).选择有代表性的产品：最大剂量的产品A和最小剂量的产品B（较差的情况下）,74,3.17EquipmentCleaningValidationoutline3设备清洁验证-概要,Afterthecleaning,dis-assembletheequipmentandswabtherepresentativesurfaces.清洁后，把设备拆卸，擦洗个别的面TheswabsareanalyzedfortheActiveDrugofproductA.把抹布进行产品A活性药物分析CalculatethemilligramofActiveAleftonthesurfaces(Needtoknow:one-swabarea,%recoveryofswabbing,thetotalproductcontactsurface)计算残留在表面的活性A的毫克数（需要知道的是：一块抹布的面积，通过擦洗回收的百分数%，总的产品接触面）,75,3.18EquipmentCleaningValidationoutline4设备清洁验证-概要,Finally,calculatetheconcentrationoftheAinproductBcase(NeedtoknowthevolumeofproductB).最后，计算产品A在产品B中的浓度（需要知道产品B的体积）Note:ThesmallestbatchsizeofBistheworsecase.标注：产品B的批号最小时情况最坏TWOAcceptanceCriteriaisusedofconcentrationofAinB,whicheveristhesmaller:产品B中的产品A浓度的两种可接受标准，选择较小的一个：AisNOTMORETHANthe1/1000themaximaldailydoseofB.A不大于B的最大日常剂量1/1000AisNOTRMORETHAN10ppmofB.A不大于B的10ppmInpractice,theAcceptanceCriteriaiscalculatedtobeexpressedasmgofAperswabassay.实际中，可接受标准被计算表示成每块抹布的A含量；mg,76,HOWTOPREPAREFORREGULATORYINSPECTION如何准备常规检查,77,4.1TheUSA-FDA-1,Isoneofthegovernmentagencies,establishedtoenforcethelaw,Foodhumanandveterinarydrugs,biologicalproductsandmedicaldevicesaresafeandeffective;cosmeticsaresafe;andelectronicproductsthatemitradiationaresafe;andregulatedproductsarehonestly,accurately,andinformativelyrepresented.确保：食品是安全、卫生、有益健康的；兽药，生物制品和医疗器械是安全和有效的；化妆品是安全的；有辐射性的电子产品是安全的；常规产品具有公开、准确、广泛的代表性。TheFDAdoesnotdealdirectlywithforeigndrugmanufacturers,butthroughthesponsoringUScompanyoraUSagent(includingplantinspection).FDA不直接处理国外药品生产厂家的事情，而是通过美国赞助公司或美国的代理商进行（包括现场检查）AnyforeigncompaniescandepositaDrugMasterFilewiththeFDA,butwillonlybereviewedforthebenefitofasponsoringUScompanywithoutdisclosingtradesecrets(FreedomofInformationAct).FDA要求国外的任何一个厂家须存放一份DMF文件，仅在美国赞助公司要使用这种药物的时候才进行审阅,80,4.4FDAPlantInspection-1现场检查,BEFORE:findinfoaboutplant,purposeofinspection,contactlocalauthorityandtheinspectedplant.检查前：要知道厂区信息和检查目的，联系好地方当局，准备好进行检查的厂区。FIRSTDAY:Showform482andcredentialandindicatepurposeandidentifycompanyrepresentative.第一天：拿出482表格和委托书，表明目的，对有代表性的公司进行鉴别DURING在期间Tactful得体的,persuasive有说服力的,patient有耐心的,diplomacy外交的.Personalsafetyandprotectcompanyproperty.保护好人员安全和公司财产Nottousecompanyproductonsite.不要在现场使用公司产品Samplecollectionwithform484;Endofdayadvice.用484表格进行样品汇集；结束当日计划Objectionablymembersare有QA人员领到，组员有:QApersonQA人员PlantManager(highestresponsiblepersoninplant)总经理（工厂的最高负责人）Selectedmanagers/supervisorfromeachoperation从每一操作中选取经理/监督人Legalcouncilofthecompany公司的法律顾问RESPONSIBILITIES职责QApersoncoordinatestheinspectionandisthecompanyrepresentativetoleadtheinspector.QA人员安排检查，并作为公司代表来引导检查人员Selectedmanagers/supervisorpreparetheareaforinspectionandprovideinformationanddocumentation.选定的经理/监督人员把进行检查的区域贮备好，并提供信息和文件PlantManagerandCouncilattendfinalmeetingthus,whileadrughealsadisease.药效学是针对药物如何对细胞、器官进行作用的研究，因此，药品可以治愈疾病,100,5.5PassageofDrugintheBody药品在身体中经过的通道,101,5.6BioavailabilityStudy药物的生物利用度研究,Bioavailability(BA)studiesfocusondeterminingtheprocessbywhichadrugisreleasedfromtheoraldosageformandmovestothesiteofaction.药物的生物利用度研究集中在对过程的测定，即药品从口服后到发挥作用的位置BAdataprovideanestimateofthefractionofthedrugabsorbed,aswellasitssubsequentdistributionandelimination.BA数据提供了药品吸收部分及其后来的分布和去除的评估BAcanbegenerallystudiedbyselectingagroupofhumansubjectswhowillbetakingthedrug,andovertime,bloodorurineistakenfromthesubjectandanalyzedforthedrugand/ormetabolitesconcentrationinthebloodserumorurine,andcreateasystemicexposureprofile.BA一般通过选择一组人进行实验，待他们服用药品到达一定的时间后，把他们的血液和尿液进行采样，并分析药物和/或代谢物在血液或尿液中的浓度，来达到全面了解这样的一种方式进行研究StudyshowsthatinVIVObioavailabilitycorrelateswellwithdataofinVITRODisintegrationandDissolutionstudiesofthesameproduct.研究表明VIVO生物利用度研究和同种产品的VITRO分离和溶解研究密切相关,102,5.7DisintegrationTableofcontents目录;Basics要素:informationonthegenericandthebrand-nameproductasthebasisforbioequivalence;用作生物等效性实验的非专利药和品牌药信息Conditionsofproductuse产品使用的条件;Activeingredients;活性成