《β2激动剂研究进展》PPT课件.ppt

南京医科大学第一附属医院殷凯生2005年5月17日于南京,2受体激动剂的研究进展,哮喘作为一种常见的慢性疾病，影响全球3亿人的健康。,GINA,2003,由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳,贝多芬1770-1827,美国跳水名将洛加尼斯,美国女影星沙朗司通,全球哮喘防治创议(GINA2003年),速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素,吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法,哮喘的药物治疗,快速缓解用药,长期控制用药,舒喘宁（Salbutamol、Albuterol)气雾剂喘康速（Terbutaline）气雾剂,福莫特罗,沙美特罗,起效时间,作用维持时间,快,慢,长,短,AdaptedfromGINA-guidelines2002,table7-4,b2-激动剂的起效时间和维持时间,2受体激动剂,1、短效2受体激动剂（万托林、喘康速气雾剂）2、帮备3、长效2受体激动剂LABA（奥克斯都保、施立稳）4、吸入激素+LABA,万托林雾化溶液起效迅速,吸入万托林雾化溶液5分钟内就可使平均FEV1增加44.6%,分钟,0,10,20,30,40,50,60,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,44.6,47.4,51.5,48.4,48.4,HetzelM,ClarkT.BMJ1976;2:919,吸入沙丁胺醇的有效性与安全性均优于口服,同等药物成分由于给药方式的不同，其有效性和安全性有明显的差异从对FEV1的改善和减少震颤发生率来看，吸入沙丁胺醇远优于口服，并且吸入的用药量远低于口服,LarssonS,SvedmyrN.ScandinavianJournalofRespiratoryDisease1977;101(Suppl):79-83,2受体激动剂雾化溶液缓解哮喘急性发作的首选治疗药物,吸入速效b2激动剂可作为哮喘急性恶化或运动诱发哮喘的预防治疗的首选用药吸入抗胆碱能药物(溴化异丙托品)的支气管扩张作用比吸入b2-受体激动剂差，通常它们起效慢，在哮喘长期管理中的益处不明确4茶碱有显著的潜在副作用,NationalInstitutesofHealth,GlobalInitiativeForAsthma2002:76,2受体激动剂雾化溶液缓解哮喘急性发作的首选治疗药物,FEV180%PEF30%,FEV160%PEF30%,轻度间歇,轻度持续,中度持续,重度持续,哮喘分级,按需使用速效b2激动剂,NationalInstitutesofHealth,GlobalInitiativeForAsthma2002:76,帮备一天一次的口服长效支气管扩张剂,血浆与肺组织均能水解，血浆中主要代谢物为特布他林,唯一的有二种口服剂型，满足不同年龄患者,片剂可掰开，可研碎口服液清新水果口味，无色素,药代动力学研究显示：口服液和片剂的生物利用度指标相当，二者可以互换使用。,0,10,20,30,40,30,20,10,0,-10,ChangeineveningPEF(L/min),Time(days),治疗开始,帮备20mgo.d.(p0.001vsplacebo),帮备,10mgo.d.(p0.01vsplacebo),安慰剂,帮备:一天一次的支气管扩张剂,DAlonzoetal,1995,PlacebonormalisedFEV1(%),07.00,Timeofday(hours),140130120110100,10.00,13.00,16.00,19.00,22.00,01.00,04.00,07.00,EveningMorningPlacebo,帮备20mgo.d.,帮备:夜间给药的优越性,夜间惊醒次数,帮备在成人夜喘中的疗效,夜间b2激动剂使用次数(puff/night),PEF(L/min)清晨夜间第一次觉醒,0.80.8,0.70.7,2.11.7,271763189021768,1.20.8,1.10.9,2.72.3,239742969118960,帮备(20mgo.d),安慰剂,p0.01versusplacebo;p0.001,*,*,*,*,*,*,*,*,夜间哮喘症状评分(0-3),26位哮喘患者使用糖皮质激素后仍有夜喘症状,给予随机,双盲安慰剂对照试验,帮备在成人夜喘中的疗效,Ref.PetrieG.R.,AmRevRespirDis1991;143(No4Pt2):A652,睡眠干扰严重度评分(0-3),基线帮备20mg1次/天(n=70)全特宁8mg2次/天(n=68)p0.001versusbaseline,*,0,1,2,3,帮备和沙丁胺醇控释片对哮喘患者睡眠干扰的疗效比较,*,*,ns,152位成人夜喘患者在吸入激素的基础上予随机,开放,交叉试验,治疗EveningPEFDifferenceMorningPEFDifference(L/min)vsrun-in(L/min)vsrun-inMeanSDMinMaxL/min(%)MeanSDMinMaxL/min(%)Placebo25379100488-2.5(-1)24277754958.7(4)Bambec268*7114352512(5)259*7312050526(11)20mgo.d,62名哮喘学龄儿童(612岁)，口服帮备20mgQd7天，稳态下早晚PEF均值,帮备在儿童夜喘中的疗效,治疗组比安慰剂组患儿夜间使用急性治疗药物显著减少，且平均觉醒次数和觉醒持续时间也减少,Ref:AstraDracoStudyReport843-CR-2062,Boneetal,1995,Run-inversusPeriodI(last7days);diarycarddata,帮备(n=99)茶碱(n=99),p0.05versustheophylline,*,MeanmorningPEF(L/min),Run-in,PeriodI,*,帮备和茶碱比较疗效更好,203位成人哮喘患者,随机,部分双盲平行试验,Gunnetal,1995,帮备20mg1次/天全特宁8mg2次/天p0.001versusbambuterolp0.05versuspreviousweek,*,*,交叉,*,*,平均震颤评分(0-3),帮备对震颤的副作用更小,Boneetal,1995,患者撤出率(%),0,5,10,15,20,25,30,35,40,*,帮备比茶碱更安全,帮备茶碱,p20%平行分成以下3组：沙丁胺醇200g；沙美特罗50g；安慰剂在用药后0.5,5.5和11.5小时进行运动激发实验,Kempetal.,AJRCCM,1994,150,1612,Kempetal.,AJRCCM,1994,150,1612,%病人,沙美特罗对运动性哮喘的保护作用,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,轻度恶化,重度恶化,恶化数/病人/年,吸入激素,吸入激素+沙丁胺醇400gqid,吸入激素+沙美特罗50gbid,加用沙美特罗与沙丁胺醇对哮喘恶化率的影响,p=0.03,p=0.0001,Tayloretal,1998,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,最低激素用量(g),-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,白天症状积分,Neilsenetal,1997,*,*p0.05,*,沙美特罗:可减少激素用量,5.3%,14.2%,0%,3%,5%,8%,10%,13%,15%,吸入激素+沙美特罗,吸入激素+孟鲁司特,哮喘相关的急诊率,p0.05,入急诊百分率,OConnoretal,2002,支气管扩张作用长(12小时)可以减少哮喘症状可以减少哮喘恶化和加重可以减少吸入激素用量是与吸入激素联合使用的理想选择,吸入长效2激动剂(LABA)的临床疗效,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,产生耐受？支气管扩张作用耐受支气管保护作用耐受减弱急救支气管扩张作用？掩盖潜在炎症的恶化？增加哮喘恶化(急性发作)次数？心血管副作用？,使用沙美特罗治疗12周对肺功能的作用,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,-1,0,2,4,6,8,10,12,用药后时间(小时),平均FEV1(L),第1天,第4周,第8周,第12周,AdaptedfromPearlmanetal,1992andDAlonzoetal,1994,用沙美特罗治疗12个月对肺功能的作用,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,2,4weeks,8,12,6,9months,12,时间,FEV1的改变(L),沙美特罗50gb.d.,n=154,Lundbacketal,1993,用药后1小时,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,1,28,56,治疗天数,PD20从预选期的改变值,沙美特罗对支气管保护作用的影响(乙酰甲胆碱激发),Boothetal,1996,安慰剂,沙美特罗(50gb.d.),*p0.05vs安慰剂,*,*,*,Ramageetal,1994,安慰剂,沙美特罗(50gbd),6小时,第1天,0,10,20,30,40,第4周,第1天,第4周,%FEV1下降,12小时,*,*,*p0.05*p0.01,沙美特罗对运动诱发哮喘的保护作用,*,*,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,产生耐受？支气管扩张作用耐受支气管保护作用耐受减弱急救支气管扩张作用？掩盖潜在炎症的恶化？增加哮喘恶化(急性发作)次数？心血管副作用？,规律使用沙美特罗或沙丁胺醇前后对急救用支气管扩张剂的反应,60,70,80,90,100,100,200,300,900,累积沙丁胺醇的剂量(g),PercentageofmaximumFEV1,60,70,80,90,100,100,200,300,900,治疗前治疗后,治疗前治疗后,沙丁胺醇,沙美特罗,2周治疗期,n=12,Ullmanetal,1990,0,20,40,60,80,100,0,2.5,5.0,7.5,10.0,累积用沙丁胺醇剂量(mg),最大呼气流速(%预计值),沙美特罗(n=33),对照组(n=33),对急诊室使用支气管扩张剂的反应,Korosecetal,1999,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,产生耐受？支气管扩张作用耐受支气管保护作用耐受减弱急救支气管扩张作用？掩盖潜在炎症的恶化？增加哮喘恶化(急性发作)次数？心血管副作用？,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,吸入激素+安慰剂,吸入激素+沙美特罗,吸入激素+FP,EG1(+)mediancells/mm,基线,终点,*,吸入激素加用沙美特罗不会增加气道组织的嗜酸性细胞数量,Lietal,1999,*p=0.01,平滑肌功能障碍,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.,哮喘的病理生理学,气道炎症,炎症细胞数量增多粘膜水肿支气管高反应性气道分泌增多上皮损伤,AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.,哮喘的病理生理学,什么是治疗的目标？,AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.,平滑肌功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生/增大炎症介质释放,症状/恶化,哪里是治疗的靶位?,症状/恶化,长效2受体激动剂,AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.,平滑肌功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生/增大炎症介质释放,互补的作用机制,症状/恶化,吸入激素,AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.,平滑肌功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生/增大炎症介质释放,长效2受体激动剂,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,氟替卡松与沙美特罗协同作用机理,沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位,对照,Salmeterol,FP,Salmeterol+FP,细胞浆,细胞核,Rudigeretal,2000,沙美特罗增加激素受体的向核内移位,单用FP,FP+Salmeterol,Rudigeretal,2000,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,BarnesNice2001,吸入激素与长效2激动剂的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量,MIASMA研究Meta-analysisofIncreaseddoseofinhaledsteroidorAdditionof沙美特罗insymptomaticAsthma,荟萃分析了9个吸入激素+沙美特罗的平行分组实验实验共涉及3685个哮喘病人研究观察药物疗效及哮喘恶化情况此研究发表在2000年5月的“BritishMedicalJournal”,Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000,减少急性发作的病人百分比情况,IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVanNoord(a)VanNoord(b)VermettenFixedeffectsRandomeffects,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,增加吸入激素剂量好,加SALM好,治疗difference*(%),*mean%+/-95%confidenceintervals,p=0.02,Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000,MIASMA研究结论,加用沙美特罗与增加吸入激素剂量相比肺功能明显改善无症状天数及无需急救治疗天数明显增加任何严重程度的哮喘急性发作率没有增加,Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000,长期规律使用长效2-激动剂的安全性问题,产生耐受？支气管扩张作用耐受支气管保护作用耐受减弱急救支气管扩张作用？掩盖潜在炎症的恶化？增加哮喘恶化(急性发作)次数？心血管副作用？,不同的吸入2-受体激动剂的全身作用比较,Smythetal,1993,安慰剂,Fenoterol(400g),沙美特罗(50g),福莫特罗(24g),Timemin,HRbpm,30,0,20,10,0,-10,100,200,300,SBPmmHg,10,0,5,0,5,-10,100,200,300,15,QTcms,-10,100,200,300,Kmnol-l-1,0,-1.5,100,200,300,10,30,50,70,0,-0.5,0.5,沙美特罗对血压的影响,0,126,128,130,132,134,136,138,安慰剂,沙美特罗(50gb.d.),血压(mmHg),0,75,76,77,78,79,80,81,82,安慰剂,GSK:dataonfile,沙美特罗(50gb.d.),收缩压,舒张压,0,75,76,77,78,79,80,81,82,安慰剂,沙美特罗(50gb.d.),沙美特罗(100gb.d.),心率(bpm),沙美特罗对心率的影响,GSK:dataonfile,n=1194,n=1164,n=197,吸入激素与长效2激动剂的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量,哮喘病人的治疗方案,如控制不好:,低剂量吸入激素,加吸入长效2激动剂,加倍剂量吸入激素,0,5,10,15,20,25,30,35,1,5,9,13,17,21,治疗周数,Greeningetal:Lancet1994,加用长效2受体激动剂与增加吸入激素剂量对轻-中度哮喘患者的疗效比较,PEF的改变(L/min),BDP200gb.d.+沙美特罗50gb.d.,BDP500gb.d.,Condemietal,AnnAllergyAsthmaImmunol1999,*,0,10,20,30,40,50,60,0,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,治疗周数,平均清晨PEFR的改变(l/min),Salmeterol50gbd+FP100gbd,FP250gbd,p0.001,*,低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松对肺功能改变的比较,0,5,10,15,20,25,30,35,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,Weeks,无症状天数变化%,Salmeterol50gbd+FP100gbd,FP250gbd,低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松对无症状天数的影响,*,*,*,*,*,*,*p0.014,*p0.001,Condemietal,AnnAllergyAsthmaImmunol1999,吸入激素+沙美特罗vs吸入激素+茶碱,对8个随机对照实验荟萃分析涉及1330名哮喘病人吸入激素加用沙美特罗50or100gbd(n=661)或茶碱150mgbd(n=669)用药时间均超过2周,Davies,RespirMed,1998,-2002040,茶碱沙美特罗,清晨PEF,沙美特罗茶碱,00.51.01.51.67,不良反应危险比,吸入激素+沙美特罗vs吸入激素+茶碱荟萃分析,Davies,RespirMed,1998,吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特,多中心，随机，双盲研究289名12岁的哮喘病人；82%使用在使用吸入激素时仍有症状加用沙美特罗50gbd(n=144)或扎鲁司特20mgbd(n=145)观察4星期,Busse,JAllergyClinImmunol,1999,Busse,JAllergyClinImmunol,1999,10,20,30,40,0,1,2,3,4,时间(周),*,*,*,*,沙美特罗50gbd+ICS,扎鲁司特20mgbd+ICS,*p0.05,*p0.001vsZAF,清晨PEF(L/min)较基线值的改变,吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特,成人哮喘治疗的阶梯式方案1级：间歇发作,不需要,根据症状吸入速效2-激动剂(1次/周)运动前或接触抗原时吸入速效2-激动剂,色苷酸钠，或白三烯调节剂,持续检查用药技术，病人顺应性，和环境控制每3月审核一次治疗方案.如未达到控制，即升级治疗，如控制有效，择降级治疗,每天控制药物,缓解药物,吸入糖皮质激素(500ugBDP或等效药)其他选择(按价格排序):缓释茶碱，或色苷酸钠,或白三烯调节剂,根据症状吸入速效2-激动剂(1000gBDP或等效药),或糖皮质激素(5001000gBDP或等效药)加白三烯调节剂,按症状吸入速效2-激动剂(1000gBDP或等效药)加长效吸入2-激动剂如需要时，加一种或多种下列药物，(按价格排序):缓释茶碱白三烯调节剂，或口服糖皮质激素,R按症状吸入速效2-激动剂(3-4次/天)其他选择：:吸入抗胆硷药或短效口服2-激动剂或短效茶碱,持续检查用药技术，病人顺应性，和环