类风湿关节炎授课

类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA),RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，欧美为1%,概述,病因尚不完全清楚,与遗传易感性和未明确的外来抗原激发免疫启动有关。（一）感染因子（二）遗传倾向（三）随机因素（四）性激素中华风湿病学蒋明DAVIDYU等主编,病因与发病机制,1、感染因子:细菌、病毒；,可能通过某种途径影响病情进展：1）改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能；2）活化B淋巴细胞；3）活化T淋巴细胞和巨噬细胞，释放细胞因子；4）感染因子与自身抗原的分子模拟,2.遗传,同卵双生子皆患病为30%-50%，而异卵双生子为5%左右。HLA的研究也表明RA与遗传有关。RA与HLA-DR4有相关性，在RF阳性的病人中，HLA-DR4占6070%，而RF阴性的患者则以HLA-DR1多见。,进一步研究发现，RA病人等位基因编码的HLA-DR4某些亚型链第三高变区（第7074）氨基酸序列有共同分子簇（抗原决定簇），它被称为RA表位，可能是RA易感者的遗传基础。,体细胞遗传突变后生效应与生理过程相关的随机变化：年龄，吸烟,3、随机因素,女性多发，大约有75%的RA病人在妊娠期间病情活动减轻，特别是妊娠头三个月；相反，产后的RA活动性增加，而且RA的发病率明显增加，特别是分娩后头三个月。,4、性激素,发病机制可能是某种因素在遗传易感个体触发的自身免疫反应。,1、HLA可作为某些病原体的受体。2、病原体的抗原片段与HLA分子的氨基酸结合。3、分子模拟作用。,目前有多种假设或学说：,外来抗原（通常为感染的微生物）入侵体内，引发机体对外来抗原的免疫反应。由于外来抗原在分子结构或/和抗原性上与机体某种抗原相似，而造成对自身抗原的交叉反应（自身免疫反应）,引起自身免疫疾病。,分子模拟学说：,免疫反应的细胞被激活，并在局部释放足够量的细胞因子。主要细胞因子：TNFa,IL-1等。,RA的基本病理改变：滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成软骨和骨破坏关节外病变的病理改变：血管炎（vasculitis）,病理,80%患者3550岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,关节表现,晨僵(morningstiffness)持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性关节肿胀(swelling)因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形(jointdeformity)晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,峰谷畸形,颈椎受累颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,腘窝囊肿：由膝关节滑膜炎发展来。膝关节活动时，膝内压力增加，大量滑液外渗，成一囊肿，有时囊肿可往下一直延伸到腓肠肌或踝关节，引起类似血栓性静脉炎的表现：将足过度背屈时，腓肠肌出现疼痛。,关节功能状态分级（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,1.类风湿结节(rheumatoidnodules)约20%25%在活动期出现多位于关节隆起及经常受压部位如肘关节、前臂伸侧、头皮、坐骨结节等。结节可粘附在骨膜、肌腱和腱鞘上,直径自数毫米至34Cm，质多较韧，无压痛，可存在数月至数年，也可发生于任何内脏器官,关节外表现,类风湿皮下结节,2.类风湿血管炎可出现在任何系统,多影响中小血管。可发生指甲下和指（趾）垫的裂片形出血和指（趾）坏疽。血管炎的皮肤损害，可见皮肤慢性溃疡和紫癜，在小腿下部和踝部尤其多见。少数影响内脏血管系统可造成肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外等。,3.肺损害肺间质病变：最常见的肺部表现；常无症状，部分可气短和肺功能不全；高分辨CT有助于早期诊断。结节样改变：肺内单个或多个结节，为肺内类风湿结节表现。胸膜炎：10%患者；渗出性；单侧或双侧性，积液量一般较少。,4.心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性继发干燥引起肾小管酸中毒。,7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少9.眼部病变可引起巩膜外层炎、巩膜炎或穿透性巩膜软化,Fetly综合征（Fetlysyndrome）：RA伴有脾大、中性粒细胞减少等多见于5070岁已有10年以上RA病史的患者，约60%为女性。具有类风湿因子阳性RA的表现。脾脏肿大，平均脾重量为正常的4倍，但也有5%10%患者不能触及脾脏。粒细胞减少。伴有轻至中度贫血和部分病人血小板减少。关节病变较一般RA严重并伴有畸形和侵蚀，但亦有轻型者。RA常见的免疫反应在本征中更为显著，98%的病人类风湿因子滴度呈高度阳性，47%100%的抗核抗体阳性，78%的患者冷球蛋白阳性比普通RA高三倍，95%的病人HLADR4阳性。,特殊类型类风湿关节炎,血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(简称RS3PE综合征)老年人多见，急性起病的对称性、水肿性和可缓解性疾病。最常累及手足的关节附件，表现为受累关节夜间痛、晨僵，同时在手指、趾肌腱背侧出现凹陷性水肿常呈对称性。类风湿因子阴性。59%患者伴有HLA-B7阳性。,特殊类型类风湿关节炎,回纹性风湿症（PanlindromicRheumatism）突发的单关节或关节旁组织受累；两年内发作大于5次；在不同发作中至少有2个关节受累；影像学检查无特殊发现；除外其他的复发性单关节炎。,特殊类型类风湿关节炎,成人Still病发热、关节痛、典型皮疹，白细胞增多；咽痛，淋巴结痛，脾大，肝功下降，类风湿因子阴性。,特殊类型类风湿关节炎,实验室和其他检查,血常规(bloodroutine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等5的正常人出现低滴度的RF,抗角蛋白抗体(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,名称阳性率（%）特异性（%）RF607086AKA365990APF499192AFA308093anti-CCP608296,RA相关的自身抗体,其他免疫学检查,免疫复合物(immunocomplex,IC)70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,关节滑液(synovialfluid)正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多正常滑液中WBC200106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(200075000)106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检呈血管炎改变,其他辅助检查,关节X线检查关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期关节面出现虫凿样破坏性改变；期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,关节影像,X线,ECT,：滑膜增厚：骨髓水肿,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析,诊断标准,RA分类标准（美国风湿病学会1987年）,晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；有3个或3个以上的关节肿，至少6周；腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；对称性关节肿，至少6周；有皮下结节；手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；血清RF含量升高满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA,ACR1987年标准的特异性和敏感性,观察方法：前瞻性研究1995-1997年,法国的Brittany等七所医院对病史小于1年的272例新发关节炎,每6个月观察一次在第2年末时评价分类标准的准确性在最后一次随访时,5位专家做出诊断,Sarauxetal.ArthRheum2001;44:2485-91,ACR1987年标准的特异性和敏感性,观察结果：98例确诊为RA,其中初次符合ACR标准的65例(66%)非RA的31/172(18%)达到了ACR标准2年内有85例符合分类标准,敏感性为87%,172例非RA中有43例(25%)达到标准，特异性为75%,原因：ACR1987标准中没有排除标准对于病史小于1年的关节炎患者，此标准无法预测是否会发展为RA有些病人初次就诊符合标准，但2年后证实并非RA,ACR1987年标准的特异性和敏感性,新标准的理念,预后不良因素作为主导，早期识别出将来可能会出现侵蚀的炎症，从而干预治疗，而非被动等待结局的出现,RA新标准,ACR和EULAR历时3年9个中心从3115例患者（病程3年以内）中筛选出慢性、致畸性关键指标选出30例患者，双方各11位专家进一步筛选出早期RA的核心指标2009年10月ACR年会发布,ACR/EULAR2009RA分类标准摘要,关节炎以排除其它疾病为前提强调CCP抗体和RF,增加急性相反应物保留受累关节数和滑膜炎持续时间废除晨僵、皮下结节、对称性关节炎三个条目,新标准的“新”处：,强化了多关节炎淡化了对称性RF定量而非定性成为考量的指标之一ESR、CRP终成为诊断指标主观性强的“晨僵”被取代病程处次要位置，有助于更早诊断不含慢性、侵蚀性指标类风湿结节X线关节破坏,RA诊断操作流程,关节受累情况（05分）-1个中大关节0-210个中大关节1-13个小关节2-410个小关节3-大于10个小关节5血清学（03）-RF和抗CCP抗体均阴性0-RF和/或抗CCP抗体低滴度阳性（滴度超过正常，但小于3倍正常上限）2-RF和抗CCP抗体高滴度（滴度高于正常上限3倍）3,RA分类标准评分表,关节受累是指关节肿胀和压痛，为与骨关节炎鉴别，上述关节中不包括远端指间关节、第一掌指关节、第一跖趾关节。,滑膜炎的病程-小于6周0-大于等于6周1急性时相反应（01）-ESR和CRP均正常0-ESR或/和CRP升高1注：每项评估中取患者符合的最高分值。如患者有5个小关节和4个大关节受累，评分为3。,RA分类标准评分表（续）,新标准带来的RA定义的变化,“类风湿关节炎是以多个小关节炎症为突出表现，伴随自身抗体（RF,抗CCP）产生的病变。”彰显RA自身免疫的本质“未分化关节炎”、“早期RA”不复存在是毁灭，也是解放。目的只有一个：早诊断晨僵对称性关节炎手关节炎,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PA)骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,AS与RA不同特点ASRA1.分布因种族而异呈世界性分布2.家族史明显不很显著3.发病高峰20-30岁30-50岁4.性别男性多女性多5.影响部位少关节炎，非对称性多关节炎，呈对称性下肢关节多于上肢关节上肢关节多于下肢关节大关节多于小关节大小关节皆可髋关节30%较少颞颌关节很少50%,ASRA6.骶髂关节炎几乎100%很少7.脊柱全部，腰椎上行发展一般只影响颈椎8.类风湿结节无约9.瓣膜病变可有主动脉瓣一般不引起临床关闭不全上可查出的病10肺部少数引起肺上可有结节，胸膜炎叶纤维化积液，肺纤维化11RF阳性15-20%80%12HLA-B27阳性约90%3-7%13病理变化肌腱韧带附着点处炎性滑膜炎为主病变为主,2、银屑病性关节炎：银屑病史，对称性大关节炎，累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎。3、骨关节炎：多50岁以上，负重关节如膝、髋、脊柱为主，手指以远端指关节出现骨性增生和结节为特点。血沉多正常、RF常阴性。,4、系统性红斑狼疮：因关节肿痛易误诊为SLE。SLE关节炎常无关节破坏，且关节外系统症状如面部红斑、蛋白尿等多见，血清抗核抗体多阳性，补体水平常下降。,5、风湿热：风湿热临床表现之一，多见于青少年，关节炎特点为四肢大关节游走性肿痛，很少出现关节畸形，伴有关节外症状如发热、咽痛、心脏炎、环形红斑、皮下结节等。抗O滴度升高，RF常阴性。,判断RA活动期,有多种方法，较简单的方法：3个或3个以上关节肿胀，并有以下附加条件中的至少2条：1、晨僵1h或超过1h2、血沉超过28mm/h3、CRP升高4、关节压痛数为5个或5个以上,RA临床缓解标准,1、晨僵15分钟2、无疲乏感3、无关节压痛4、无关节痛，关节活动时无痛5、关节或腱鞘无软组织肿胀6、血沉：男20mm/h，女30mm/h以上至少5项，持续至少2月。有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和（或）近期无原因的体重下降或发热者，不能认为缓解。,SAAGKG,etal.ArthritisRheum,2008;59(6):762784.,疾病活动性的评估,迅速进展型RA（RPP）,FastProgression：SHARP评分10/年RapidRadiographicProgression：SHARP评分5/年,StengerA.BritishJRheumatol,1998;37:1157-1163.,VastesaegerN.ACR,2008;1596.,定义,SmolenJS,etal.ArthritisRheum,2006;54:702710.,RPP高危因素,治疗,目的减轻关节肿痛和关节外的症状控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,一般性治疗,休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗,药物治疗,(一)非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和预防关节破坏不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,（二）改变病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs),药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,有的学者主张治疗到二年或药物积累量，若出现转氨酶或其它肝功能异常，应做肝活检，因查肝功能等无助于预测肝纤维化的发生。MTX可持续应用5-6年以上。国外曾报道用13年，其累积量8828mg时，轻度肝纤维化发生率为24%，但肝硬化少见。,氯喹引起的视网膜病变与剂量有关，总剂量100克以下时很少发生，常发生在400克以上。早期的视网膜病变，停药后多可恢复正常；晚期病变常不可改变，甚至在停药后继续发展。必须3月做一次眼科检查。凡有肝、肾、心脏功能不全或WBC减少，孕妇、重症肌无力，未被控制的糖尿病患者慎用或禁用。,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC),1、雷公藤雷公藤多甙10mg20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白芍总甙白芍总甙600mg，bid-tid不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,1、生物制剂，抗肿瘤坏死因子-（TNF-）（1）infliximab（2）etanercept(3)adamumab抗IL-6受体秸抗剂：Tocilizumab抗IL-1受体秸抗剂：IL-1Ra（Anakinra），IL-1（ACZ885）抗IL-15受体抗体：AMG714是人源化B细胞清除（抗CD20）：rituximab、TRU-015、HuMax-CD20T-B细胞激活：CTLA-4Ig（Abatacept）2、自体外周血干细胞移植,其他治疗,外科疗法,滑膜切除术人工关节置换术关节融合术其他软组织手术,EULAR2010治疗RA建议,1RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。3对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。6糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物