肿瘤的内分泌治疗

肿瘤的内分泌治疗,1896年Beatson应用切除卵巢治疗3例晚期及复发性乳腺癌，使肿瘤得到控制激素及激素拮抗剂能明显抑制一些恶性肿瘤乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌肾及精囊肿瘤、恶性淋巴瘤、甲状腺喉癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤,肿瘤的内分泌治疗,内分泌治疗十分活跃激素治疗机制的研究，得以更准确选择有效病例新的激素药物及新方法使内分泌治疗的毒性降低与化疗合用明显改善反应率和生存期,肿瘤的内分泌治疗,内分泌治疗仅对20-30%的病例有效需要一个选用内分泌治疗的指标1971年Jensen首次报道了雌激素靶组织细胞内存在雌激素受体,肿瘤的内分泌治疗,雌激素受体,糖蛋白，35-90KD本身不稳定，与雌激素结合后较稳定特异性强：只能与雌激素及其类似物结合亲和力高：结合后不易分离结合容量低：少量雌激素即可达到饱和性结合,肿瘤的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,疗效与肿瘤细胞的分化和激素受体状况有关，而与患者的内分泌功能状态无关。,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,激素受体状态与内分泌治疗有效率,起效慢(8周)不良反应小有效病例缓解期长有效病例生活质量高,特点：,乳腺癌的内分泌治疗,不明，可能是改变了内分泌环境使肿瘤细胞停止于G0/G1期，而使肿瘤缓解,乳腺癌的内分泌治疗,机制：,双卵巢切除术肾上腺切除术及脑垂体切除术内分泌药物治疗,乳腺癌的内分泌治疗,方法：,适合于绝经前晚期乳腺癌手术切除或放射去势（16-20Gy）有效率：未选择病例30-40%受体阳性者50-60%对软组织、骨、淋巴结、肺转移者效好对肝、脑转移者常常无效绝经前或绝经1年内者（45-50岁）效好，35岁或绝经1年以上者效差,双侧卵巢切除术（I）,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,双侧卵巢切除术（II）,预防性卵巢切除：有争议病例选择：,绝经前（尤其45-50岁）淋巴结广泛转移的高危复发者激素受体阳性,肾上腺切除术及脑垂体切除术,适合于绝经后或已去除卵巢者进一步去除体内雌激素来源现已被内分泌药物所替代,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,内分泌药物治疗,抗雌激素药物芳香化酶抑制剂促生殖腺激素释放激素类似物（GnRH-a）其他：雌激素、雄激素、黄体酮类、肾上腺皮质激素等,I.抗雌激素药物,乳腺癌的内分泌治疗,三苯氧胺,乳腺癌的内分泌治疗,最重要的、一线治疗药物,竞争雌激素受体，抑制卵巢合成雌激素对软组织、骨转移效好，对内脏转移效差有效率：未选择病例30-40%受体阳性者55-60%适应症：绝经前后ER、PR阳性者一线用药用法：20-40mg/天，3-5年,乳腺癌的内分泌治疗,术后TAM辅助治疗5年与未治疗比较,随访15年复发率：54.9%vs68.2%死亡率：64.0%vs73.0%,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,TAM最合适的服药时间为5年,关于TAM的治疗共识,ER阳性无论年龄大小均可用最合适的服药时间为5年，最少2年ER阳性者TAM和化疗合用比单用更有效，CAF方案与TAM序贯比同时用更好可降低对测乳癌风险，但增加子宫内癌的风险副作用：脂肪肝、高血脂、子宫内膜增厚,乳腺癌的内分泌治疗,竞争性结合雌激素受体适应症：绝经后ER、PR阳性或不明者用法：60mg/天,乳腺癌的内分泌治疗,法乐通（托瑞米芬）,国际乳腺癌研究组IBCSG12及14-93临床试验,5年用药、5年随访、随机、双盲、III期、前瞻性,除TAM外，法乐通是唯一的内分泌治疗药物通过循证医学证实对早期乳腺癌术后辅助治疗能提高长期总生存率（OS）及5年无病生存期（DFS）,乳腺癌的内分泌治疗,IBCSG14-93试验中位随访5.5年(2002年10月28日止）组别法乐通TAM风险比率P值ER+2172115年DFS73%65%0.800.185年OS88%84%0.780.32所有病例3193255年DFS68%63%0.860.255年OS80%77%0.830.26,乳腺癌的内分泌治疗,IBCSG14-93试验首次失败部位组别TAM法乐通P值总事件160149局部1722对侧乳房13(2.5%)6(1.1%)0.01区域LN1511软组织34骨骼2920内脏6365第二原发癌1214,乳腺癌的内分泌治疗,IBCSG14-93试验严重不良反应组别TAM法乐通P值血栓栓塞事故6(1.2%)3(0.6%)0.05(血栓、肺栓塞)卒中、短暂缺血意外32阴道症状30骨关节疼痛10,乳腺癌的内分泌治疗,以5年DFS的法乐通/TAM风险比0.08说明：法乐通对提高5年DFS要优于TAM，对ER阳性者优势更为明显。预防对侧乳腺癌发生率效果较TAM高出1倍（P0.01）不良反应发生率比TAM明显低（P0.05），安全性优于TAM,乳腺癌的内分泌治疗,II.芳香化酶抑制剂,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,细胞色素P450家族雌激素合成的限速酶抑制周围组织（肾上腺、肝、脂肪、肌肉、肿瘤等）中的芳香化酶作用，使雄烯二酮不能转化为雌酮,乳腺癌的内分泌治疗,机理,绝经后中晚期乳腺癌,适应症,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,非特异性芳香化酶抑制剂,特异性芳香化酶抑制剂,氨基导眠能,类固醇类,非类固醇类,兰他隆依西美坦（速莱）,阿那曲唑（瑞宁德）来曲唑（弗隆）,氨基导眠能,作用强度与三苯氧胺相似绝经后晚期乳腺癌30%ER阳性50-60%ER阴性10%副作用大，不良反应多仅为二线用药，临床应用少同时明显抑制肾上腺及其他类固醇激素的合成，并通过负反馈刺激垂体后叶分泌ACTH，需要同时服用氢化可的松,乳腺癌的内分泌治疗,依西美坦（速莱）,不可逆性甾体芳香化酶灭活剂，明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的形成口服方便，25mg，每日一次二线或三线用药，TAM和AG治疗失败的绝经后乳腺癌，有效率25-29%，中位缓解11个月,乳腺癌的内分泌治疗,兰他隆,抑制雌二醇的生成，降低血液中雌二醇的浓度但同时抑制肾上腺皮质激素和醛固酮的合成有效率和中位缓解期与依西美坦相似肌注，250mg，每2周-1月一次,乳腺癌的内分泌治疗,阿那曲唑（瑞宁德）,高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生与三苯氧胺比较（北美0030、欧洲0027临床试验）受体阳性患者：中位病变进展时间延长pTAM5yrsMA-17试验：TAM+弗隆5yrsTAM5yrs,子宫内膜癌的内分泌治疗,子宫内膜癌的内分泌治疗,晚期、复发的子宫内膜癌手术及放疗的辅助治疗,适应症,子宫内膜癌的内分泌治疗,大剂量甲孕酮治疗有效率30-40%PR（+）者肿瘤缩小率70-100%对肺、骨转移者效佳，盆腔复发者效差抗雌激素治疗三苯氧胺20-40mg，一日一次,子宫内膜癌的内分泌治疗,前列腺癌的内分泌治疗,前列腺癌的内分泌治疗,双睾丸切除术肾上腺及脑垂体切除术内分泌药物