第六篇-作用于内分泌系统药

Pharmacology药理学,聂丽/博士、讲师Tel第27章肾上腺皮质激素类药,第28章甲状腺激素和抗甲状腺药,第29章胰岛素和口服降糖药,第27章肾上腺皮质激素类药,肾上腺皮质激素的生理来源,球状带盐皮质激素:醛固酮（15%）,束状带糖皮质激素:氢化可的松、可的松(78%),网状带性激素:雌激素、孕激素(7%),皮质,髓质:肾上腺素,根据来源不同：天然可的松、氢化可的松人工合成根据半效期长短不同：短效：氢化可的松，可的松等（半效期12h）中效：泼尼松，曲安西龙等（半效期1236h）长效：倍他米松，地塞米松（半效期36h）,第一节糖皮质激素,正常分泌的昼夜规律：最高：早晨810时最低：午夜12时氢化可的松分泌量：20mg/d应激：200300mg/d,生理分泌节律-日周期节律波动,一、生理效应与对物质代谢的影响二、允许作用三、抗炎作用四、抗免疫与抗过敏作用五、抗毒作用六、抗休克作用七、其他作用,五抗作用,一、生理效应,长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向,生长减慢、消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等,3、脂肪代谢：分解合成短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶，促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇,长期大量应用形成向心性肥胖（满月脸、水牛背）,4、水和电解质代谢：影响较弱增加肾小球滤过率、拮抗ADH作用等产生利尿尿钙排泄增加，引起骨质疏松,升糖、解蛋、移脂、保钠、排钾、排钙,GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。,5.允许作用,儿茶酚胺的血管收缩作用胰高血糖素的升血糖作用,超生理剂量（大剂量）下，GCs可增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应.特点：作用强大抑制各种原因炎症抑制炎症不同阶段,1.抗炎作用（最主要、最重要）,二、药理作用,炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。,糖皮质激素对早晚期炎症均能发挥强大作用,炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成,GCS的抗炎作用是以降低机体抵抗力、延迟伤口的愈合为代价的。使用前必须应用足量的抗菌药物。,作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫.种属差异,2.免疫抑制作用,抑制过敏介质的释放，减轻过敏症状,显著提高机体耐受细菌内毒素的能力-退热，改善毒血症（DIC）,特点：不能直接中和内毒素对外毒素和其它毒物无影响,3.抗毒作用,3.抗毒作用,超大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。,4.抗休克,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,溶酶体,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,抑制炎性因子的产生，改善休克状态,溶酶体,增强心肌收缩力、增加心排出量,提高机体对细菌内毒素耐受力,稳定溶酶体膜,（1）血液和造血系统骨髓造血机能,（2）中枢神经系统兴奋性,可诱发精神失常、癫痫大剂量可致儿童惊厥,6.其它作用,大剂量可使血小板、红细胞及中性粒细胞数增多；嗜酸性粒细胞和淋巴细胞减少。,3.消化系统消化,4.骨骼骨质疏松,Ca2+的吸收成骨细胞，骨质疏松是应用GCs必须停药的重要指征之一。,5.心血管系统高血压,胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，大剂量可诱发或加重溃疡,血管对活性物质的反应性血管壁肾上腺受体的表达,一抗炎来二免疫三抗毒素四抗休血液三多和两少诱发三高能退烧,严重感染或炎症自身免疫性疾病和过敏性疾病抗休克血液病局部应用替代疗法,三、临床应用,1.替代疗法,肾上腺皮质功能不全症(艾迪生病)Addicsonsdisease脑垂体前叶功能减退症肾上腺次全切除术,（1）严重急性感染：GC的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重的患者。-注意：对病毒性感染一般不主张应用GC,当严重病毒感染所致病变，须用GC控制症状。,如中毒性菌痢、暴发流行性脑膜炎及败血症等。但必须在有效、足量抗菌药物治疗感染的前提下。,2.严重感染或炎症,（2）抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症：对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用GC，以减轻症状及防止后遗症的发生。如心包炎、风湿性心瓣膜炎、乳腺大部切除术后,是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状与环孢霉素等合用,3.器官移植排斥反应,4.自身免疫性疾病、过敏性疾病,多发性皮肌炎，GCS为首选系统性红斑狼疮(SLE)类风湿性关节炎(AS)综合疗法，不宜单用,（1）自身免疫性疾病,荨麻疹、支气管哮喘、过敏性休克一般应用肾上腺受体激动药、抗组胺药。病情严重或无效时，可应用GCS作为辅助治疗。,（2）过敏性疾病,感染中毒性：抗生素+GC过敏性：次选，可与首选药肾上腺素合用心源性：病因治疗+GC低血容量性：扩容不佳+GC（大剂量）,5.抗休克治疗,尽早、短时间、大剂量、突击使用GC.抗菌药物使用之后用，抗菌药物停药之前停。,对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童，有较好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效；停药后易复发,6.血液病,皮肤病：-接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣-肌肉韧带或关节损伤，可注射眼科疾病：-局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效-禁用于角膜溃疡。,7.局部应用,二大方面：长期、大剂量应用引起突然停药引起,（一）长期、大剂量应用引起的不良反应,长期应用大量GS致物质代谢和水盐紊乱的结果，称向心性肥胖或库兴综合征。,四、不良反应,1.医源性肾上腺皮质功能亢进,Cushing综合征：满月脸、水牛背、向心肥，痤疮、薄皮肤、骨质松、高血压、高血脂、糖尿病、低血钾,一般不需特殊治疗，停药后可自行消退。,低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可减轻这些症状。,2.诱发或加重感染,系GC抑制机体防御功能所致长期应用常可诱发感染或加重感染，可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃。,3.消化系统并发症,4.心血管系统并发症,高血压、动脉粥样硬化由于钠水潴留和血脂升高所致。,刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液的分泌所致。可诱发或加重消化道溃疡、出血或穿孔。,5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等,与GC促进蛋白分解、抑制其合成、抑制成骨细胞活性、增加钙、磷排泄有关骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用GC治疗中严重的合并症。发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D，钙盐和蛋白同化激素等。,（二）停药反应,1.药源性肾上腺皮质功能不全,外源性GCs反馈性抑制垂体-肾上腺轴所致,腺垂体、肾上腺皮质功能的恢复需要时间（6-12m）,突然停药或遇到应急情况，发生肾上腺危象。,肾上腺,肾上腺皮质激素的分泌调节,ACTH,防治方法：,不可骤然停药尽量减少维持量或采用隔日疗法停药前后给予ACTH应激时或出现肾上腺危象：及时给与足量GCs,2反跳现象,长期应用GCs进行治疗的患者，突然停药或减量过快可出现原病复发或恶化的现象。原因:是患者对GCs产生了依赖性，或GCs用量不足病情尚未控制所致。治疗：加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。,肾上腺皮质功能亢进症抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等严重的精神病、癫痫病活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后严重的高血压、动脉硬化中度以上的糖尿病骨质疏松、骨折、创伤的恢复期妊娠早期、产褥期角膜溃疡,全面分析、权衡利弊、慎重决定,五、禁忌症,甲状腺是人体内最大的内分泌腺，位于气管上端两侧，甲状软骨的的下方腺泡上皮细胞合成和分泌甲状腺激素。,第28章甲状腺激素和抗甲状腺药,甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍化物包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）正常人每日释放T4与T3量分别为75及25g,一、甲状腺激素,分泌量：T4T3生物活性：T3T4T4向T3转变消除半衰期：T4T3可通过胎盘和乳汁(丙基硫氧嘧啶)脱碘代谢；肾脏排泄。,1、单纯性甲状腺肿（地方性甲状腺肿）补碘、对因治疗,2、甲状腺功能亢进（甲亢）、甲亢危象抗甲状腺素药,3、甲状腺功能减低（甲减）甲状腺素,血液中I-,I,MITDIT,蛋白水解酶,甲状腺激素合成、释放和分泌,I-,碘泵,甲状腺细胞,TG:甲状腺球蛋白MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸,TRH,腺垂体,TSH,甲状腺,甲状腺激素,负反馈,下丘脑,长期缺乏碘T3、T4的合成和释放T3、T4的负反馈作用TSH的合成与释放甲状腺代偿性增生、肿大-地方性甲状腺肿,药理作用,1、促进代谢,糖代谢：增加糖原分解，增加糖的氧化利用,脂肪代谢：加速脂肪分解,蛋白质代谢：正常量使蛋白质合成增加,大剂量促进蛋白质分解,甲亢：分解合成，消瘦、肌无力、骨质疏松,能量代谢：产热与氧耗增加，基础代谢率上升,2.对生长发育的作用,婴儿缺乏：呆小症(克汀病）成人缺乏：粘液蛋白粘液性水肿反应迟钝，动作笨拙，记忆障碍地方性甲状腺肿（粗脖子病）,3.对器官系统的作用,心血管系统心律，收缩力，心输出量甲亢：心肌肥大，甚至心衰对神经系统提高中枢神经系统兴奋性甲亢：烦躁不安,多言多动,喜怒无常,失眠多梦甲减：言行迟钝,记忆减退,表情淡漠,少动思睡,主要用于甲状腺功能低下的替代疗法。1.呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发育仍可正常。若治疗过晚，则智力仍然低下，应终身治疗。新生儿呼吸窘迫综合症,临床应用,2.粘液性水肿蛋白质合成，粘液蛋白畏寒、食欲差、智力减退、表情淡漠、昏迷一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。,3.单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因由于缺碘所致者应补碘。临床上无明显原因发现可给予适量甲状腺激素。,二、抗甲状腺药,1抗甲状腺药三轻两准备常用硫脲类、慎用碘剂、b受体阻断剂对症2131I放射治疗三中不常用、慎用3手术治疗治愈率90%以上,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MITDIT,过氧化物酶,DIT,T3T4,滤泡腔胶质,蛋白水解酶,血液,T3T4,硫脲类作用机制,T4,外周组织,脱碘酶,迅速降低血清T3水平缓解甲状腺危象,需待已合成T4及T3耗竭后才生效，23周症状缓解，13月基础代谢率恢复正常.,丙硫氧嘧啶：抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。,（一）临床应用,三轻：甲状腺肿大程度轻临床表现轻年纪轻两准备：手术前准备131I照射前准备,1.甲亢内科治疗,为减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和手术后的合并症，防止术后发生甲状腺危象。在手术前应先服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。然后由于腺体代偿性增生，腺体增大、充血，因此术前两周加服碘剂。,2.甲状腺手术前准备,感染、外伤、手术、情绪激动等诱因致大量甲状腺素突然释放入血。此时除主要应用大剂量碘剂和采取其他综合措施外，大剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素的合成。,3.甲状腺危象的治疗,丙硫氧嘧啶：抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。,过敏反应：最常见，皮疹、头痛、药热,粒细胞缺乏症：最严重的不良反应,消化道症状：厌食、呕吐、黄疸和中毒性肝炎,甲状腺肿和甲状腺功能减退,（二）不良反应,糖尿病已成为世界第三大疾病，其发病率和对健康的危害性，仅次于癌症和心脑血管病-WHO据推算，2007年全球约2.46亿人患糖尿病。若不采取任何措施，预计到2025年，全世界糖尿病患者将增加到3.8亿。我国糖尿病患者目前居全球第二位，仅次于印度。,第29章胰岛素和口服降糖药,糖尿病(diabetesmellitus,DM),由遗传因素和环境因素相互作用导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。,临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等，即“三多一少”。,糖尿病典型症状,73,一、胰岛素(Insulin),动物胰岛素：从猪、牛胰腺中提取人胰岛素：通过基因重组技术人工合成，是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，可静脉注射,口服无效：口服易被消化酶破坏，必须注射给药。皮下注射吸收快，尤其以前臂外侧和腹壁明显。,半衰期短：主要在肝肾灭活，半衰期约10min，作用可维持数小时。为延长作用时间，可加入碱性蛋白和锌制成中效和长效胰岛素制剂。,加入碱性蛋白质（精蛋白）和锌，使其等电点接近体液PH值，降低其溶解度，提高稳定性。,这类制剂均为混悬剂，经皮下或肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢吸收，作用维持时间延长。不可静脉注射。,【药理作用】,主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存1.糖代谢-降血糖2.脂肪代谢-降低血中游离脂肪酸和酮体3.蛋白代谢-正氮平衡,加速葡萄糖氧化和酵解促进糖原的合成和贮存抑制糖原分解和异生,促进脂肪合成,抑制脂肪代谢,促进蛋白合成,抑制分解,治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型DM均有效。,【不良反应】,低血糖,最重要、最常见的不良反应；早期表现为饥饿感、出汗、心