第10章-脂代谢

第十章,脂类代谢,MetabolismofLipid,脂类概述,脂肪和类脂总称为脂类(lipid),脂肪(fat)：三脂酰甘油(triacylglycerols,TAG)也称为甘油三酯(triglyceride,TG),类脂(lipoid)：胆固醇(cholesterol,CHOL)胆固醇酯(cholesterolester,CE)磷脂(phospholipid,PL)鞘脂(sphingolipids),分类,定义,甘油三酯,甘油磷脂(phosphoglycerides),胆固醇酯,脂类物质的基本构成,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,鞘脂,鞘磷脂,鞘糖脂,第一节脂类在体内的消化与吸收DigestionandAbsorptionofLipid,脂类的消化,条件乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用；酶的催化作用,部位主要在小肠上段,甘油三酯,产物,食物中的脂类,2FFA+甘油一酯,微团(micelles),一、脂肪的消化和吸收,甘油+FFA,脂肪的吸收,部位十二指肠下段及空肠上段,过程,脂肪吸收方式,1.部分水解物（50-57%）脂肪酸、甘油二酯、甘油一酯2.完全水解物（40%）脂肪酸和甘油3.完全不水解物,甘油磷脂的降解,磷脂酶(phospholipase,PLA),二、类脂的消化和吸收,磷脂的吸收,25%不经消化就直接吸收。大部分水解后吸收,胆固醇酯,胆固醇+FFA,胆固醇酯,消化,吸收,游离胆固醇,第二节脂类的体内贮存和运输,脂库：脂肪组织是储存脂肪的主要场所，以皮下、肾周围、肠系膜等处储存最多，称为脂库。脂肪的动员：储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,一、脂类的体内贮存和动员,脂肪贮存、动员和运输,1.血脂,定义血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。,来源外源性从食物中摄取内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,二、血浆脂蛋白和脂类运输,（一）血脂与血浆脂蛋白,*血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,组成与含量甘油三酯1.11.69mmol/L总磷脂48.4480.73mmol/L总胆固醇2.596.47mmol/L游离脂酸0.1950.805mmol/L,血脂,食物中吸收,脂肪动员,糖或氨基酸转变,氧化分解,脂库贮存,转为生物膜,转为其他物质,分类,电泳法,超速离心法:,CM,VLDL,LDL,HDL,（二）血浆脂蛋白的类型及其分离方法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,1.血浆脂蛋白的结构,（三）血浆脂蛋白的结构与功能,载脂蛋白,定义：血桨脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白。类型：A、B、C、D、E。主要功能：与脂类化合物结合并转运。,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性,A激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别,A识别HDL受体B100，E识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,载脂蛋白的功能：,2.血浆脂蛋白的功能,（1）乳糜微粒（CM）,来源,CM的生理功能运输外源性TG及胆固醇酯。,（2）极低密度脂蛋白（VLDL）,来源,+apoB100、E,肝细胞合成的TG磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,VLDL的生理功能：运输内源性TG,（3）低密度脂蛋白（LDL）,来源：由VLDL转变而来,代谢,由VLDL水解掉部分脂肪及少量蛋白质，而胆固醇和磷脂的含量则相对较高。,LDL的生理功能转运肝合成的内源性胆固醇,（4）高密度脂蛋白（HDL）,主要在肝合成；小肠亦可合成。蛋白质结合磷脂和胆固醇形成高密度脂蛋白。,来源,HDL的生理功能主要是参与胆固醇的逆向转运(reversecholesteroltransport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为胆汁酸后排出体外。HDL是apo的储存库。,血浆脂蛋白的组成特点,（四）血脂血症,1.高脂血症空腹时血脂持续高出正常值上限。,成人TG2.26mmol/l（空腹1416h）胆固醇6.21mmol/l儿童胆固醇4.14mmol/l,诊断标准,原因：,饮食习惯、多吃糖类、动物油、含胆固醇高的食物。,降血脂的药物：抑制脂类转运：如安妥明、尼克酸和烟酸肌醇脂抑制脂类吸收：如考来烯胺其他：如月见草油（亚麻酸、亚油酸）及多糖类物质,第三节脂肪的分解代谢CatabolismofTriglyceride,（一）脂肪的水解,关键酶激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitivetriglyceridelipase,HSL),一、脂肪的水解,脂解激素能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH、TSH等。,对抗脂解激素因子抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,二、甘油的氧化分解,部位：肝,（一）饱和偶数碳原子脂肪酸的氧化分解,三、脂肪酸的氧化分解,氧化作用,脂肪酸分解时，是从羧基端碳原子上进行，水解下一个二碳化合物，故称为-氧化作用。氧化部位：线粒体,脂肪酸的活化脂酰CoA的生成（胞液）,*脂酰CoA合成酶(acyl-CoAsynthetase)存在于内质网及线粒体外膜上,+CoA-SH,脂酰CoA合成酶：,乙酰CoA合成酶：以乙酸为主要底物辛酰CoA合成酶：以辛酸为主要底物，作用范围为四碳到十二碳脂肪酸十二碳脂酰CoA合成酶：对十二碳活力最高，作用范围十碳到二十碳脂肪酸,关键酶,2.脂酰CoA进入线粒体,（1）脱氢,脂酰CoA经脂酰CoA脱氢酶催化，在其和碳原子上脱氢，生成2反烯脂酰CoA，该脱氢反应的辅基为FAD。,3.脂肪酸的氧化过程,（2）加水（水合反应）,2反烯脂酰CoA在2反烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L-羟脂酰CoA。,（3）脱氢,L-羟脂酰CoA在L-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱去碳原子与羟基上的氢原子生成-酮脂酰CoA，该反应的辅酶为NAD+。,羟,（4）硫解,在-酮脂酰CoA硫解酶催化下，-酮脂酰CoA与CoA作用，硫解产生1分子乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA。,脂肪酸的氧化过程,5,目录,活化：消耗2个高能磷酸键,氧化：,每轮循环四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解产物：1分子乙酰CoA1分子少两个碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,4.脂肪酸氧化的能量生成以16碳软脂酸的氧化为例,7轮循环产物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2,能量计算：生成ATP812+73+72=131净生成ATP1312=129,（二）脂肪酸的-氧化,RCH2COOH脂肪酸,RCHCOOHL-羟脂酸,OH,RCCOOH-酮脂酸,O,RCOOH+CO2少一个碳原子的脂肪酸,单加氧酶,脱氢酶,脱羧酶,1/2O2,Fe2+,Vc,NAD+,NADH+H+,（三）脂肪酸的氧化,亚油酰CoA（9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA（3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA（2反，6顺）,3顺,2反-烯脂酰CoA异构酶,2次氧化,（四）不饱和脂肪酸的氧化,八碳烯脂酰CoA（2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA表异构酶,烯脂酰CoA水化酶,（五）奇数碳原子脂肪酸的氧化,奇数碳脂酸,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,-氧化,临床病例:,一位患者突然出现意识障碍、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味，既往有糖尿病史。,烂苹果味,四、酮体的生成和利用,乙酰乙酸(acetoacetate)-羟丁酸(-hydroxybutyrate)丙酮(acetone)三者总称为酮体(ketonebody)脂肪酸在肝脏中不完全氧化，生成的中间产物。,酮体生成的前提条件：禁食、长期饥饿或糖尿病时,酮体的概念：,（一）酮体的生成,1.原料：乙酰CoA2.部位：肝脏细胞线粒体,3.过程,2,乙酰CoA,CoASH,乙酰乙酰CoA硫解酶,辅酶A,乙酰乙酰CoA,关键酶：羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶,（二）酮体的利用,部位：肝脏外细胞的线粒体。肝脏有生成酮体的酶，但没有利用酮体的酶。酮体代谢的特点：肝内生成酮体肝外利用。,1.琥珀酰CoA转硫酶:,乙酰乙酸,琥珀酰CoA,乙酰乙酰CoA,琥珀酸,琥珀酰CoA转硫酶,存在部位：心、肾、脑及骨骼肌的线粒体,2.乙酰乙酰CoA硫解酶：,乙酰乙酰CoA硫解酶,2,乙酰CoA,CoASH,存在部位：心、脑、肾及骨骼肌的线粒体,3.乙酰乙酰CoA硫激酶：,CoASH,ATPAMP+PPI,乙酰乙酰CoA硫激酶,存在部位：心、肾和脑,辅酶A,-羟丁酸脱氢酶,乙酰乙酰CoA硫激酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,NAD+,NADH+H+,ATP,HSCoA,ADP+Pi,HSCoA,-羟丁酸脱氢酶,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,-羟丁酸和乙酰乙酸通过利用酮体的三种酶转化为乙酰CoA,进入三羧酸循环进行氧化供能。丙酮丙酮酸乳酸异生为糖氧化供能。,酮体供能方式：,（三）酮体代谢的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。酮体可通过血脑屏障及肌肉毛细血管壁，可成为大脑和肌肉组织的重要能源。酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,（四）正常人血中酮体为2050mg/L。正常时人体胰岛素对抗脂解激素，使脂肪分解维持常量。长期饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，酮体生成增加。如果血液中酮体含量过多时称为酮血症，通过尿液排出形成酮尿症。,胰岛素脂解激素激活脂肪酶甘油三酯甘油氧化分解或异生为糖脂肪酸进入肝脏酮体生成酮血症酮尿症乙酰乙酸和-羟丁酸为酸性物质，如血中浓度过高可导致酮症酸中毒。丙酮是挥发性物质，可通过呼吸作用呼出，表现为一种烂苹果味。,分解,（五）酮体代谢紊乱-酮症酸中毒,部位：细胞质原料：-磷酸甘油脂肪酸,第四节脂肪的合成代谢,一、-磷酸甘油的合成,二、脂肪酸的生物合成,（一）脂肪酸生物合成的部位和原料部位：细胞质原料：乙酰CoA延长：线粒体和微粒体（十六碳以上）供氢体：NADPH,1.丙二酸单酰CoA的合成,（二）脂肪酸的生物合成过程,乙酰CoA羧化酶(acetylCoAcarboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。,2.脂肪酸的合成,从乙酰CoA及丙二酸单酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,*软脂酸合成酶,大肠杆菌有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰基转酰基酶、酮脂酰合酶、酮脂酰还原酶、脱水酶、烯脂酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。载体：脂酰基载体蛋白（ACP）,（1）丙二酸单酰ACP的合成,（2）脂肪酸合成的初始反应,（3）脂肪酸碳链的延长,1)缩合反应,2)第一次还原反应,CH2COCH3COSACP,C脱水反应,D第二次还原反应,NADPH+H+,NADP+,高等动物7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,E第二轮碳链的延长,合成软脂酸的总反应：,CH3COSCoA+7HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+,软脂酸+7CO2+8HSCoA+14NADP+6H2O,软脂酸的合成总图,目录,脂肪酸合成与分解的异同点,1.线粒体脂酸碳链延长酶系以乙酰CoA为二碳单位供体，由NADPH+H+供氢，过程与氧化的逆反应基本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,（三）脂肪酸碳链的增长,2.内质网脂酸碳链延长酶系以丙二酰CoA为二碳单位供体，由NADPH+H+供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，只是辅酶A代替ACP，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,（四）不饱和脂肪酸的合成,动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：有9、12、15去饱和酶,三脂肪的生物合成,甘油二酯转酰基酶,第五节类脂的代谢,一、磷脂的代谢,定义含磷酸的脂类称磷酯。,分类甘油磷脂由甘油构成的磷酯（体内含量最多的磷脂）鞘磷脂由鞘氨醇构成的磷脂,X指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,磷脂酶(phospholipase,PLA),（一）磷脂的分解代谢,1.合成部位全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,2.合成原料及辅助因子脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,（二）磷脂的合成,（1）胆胺与胆碱的合成,H2NCH2COOH甘氨酸,H2NCHCOOH丝氨酸,HOCH2CH2NH2胆胺(乙醇胺）,HOCH2CH2N+（CH3)3胆碱,CO2,S-腺苷甲硫氨酸,（2）卵磷脂及脑磷脂的合成,（3）合成基本过程,1）甘油二酯合成途径,2）CDP-甘油二酯合成途径,（三）脂肪肝,原因：来源增多：高脂肪及高糖膳食肝功能降低：脂蛋白合成降低合成磷脂不足：胆碱、甲硫氨酸治疗：胆碱、甲硫氨酸等复合制剂肌醇（肌醇磷脂）,（一）胆固醇的生物合成,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、光面内质网,1.合成部位,二、胆固醇代谢,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,葡萄糖经磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,2.合成原料：乙酰CoA,第一阶段：甲羟戊酸的合成第二阶段：鲨烯的合成第三阶段：胆固醇的合成,.合成的基本过程,（1）甲羟戊酸的合成,（2）鲨烯的合成,（3）胆固醇的合成,目录,.胆固醇合成的调节,HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇的反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成固醇载体蛋白：有利于胆固醇的合成低密度脂蛋白受体：对抑制胆固醇生物合成起关键作用。,降脂药物：洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀,（二）胆固醇在体内的代谢转化,1.转变为胆汁酸