16+调血脂+抗动脉粥样硬化药物临床应用.ppt

,第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药,临床用药导致横纹肌溶解,真正的毒源仍然没有确定!,了解动脉粥样硬化,主动脉：大多数无特异性症状冠状动脉：常见，心绞痛、心肌梗死脑动脉：脑缺血、脑血管意外、脑萎缩肾动脉：不常见，顽固性高血压、肾衰竭肠系膜动脉四肢动脉,概念：非炎症性、退行性和增生性的病变，导致管壁增厚变硬，失去弹性和管腔缩小病理：内皮细胞损伤、平滑肌细胞增生、纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成、脂质代谢异常,年龄：多见于40岁以上的中、老年人性别：多见于男性；女性绝经后发病率增加血脂：低密度极低密度脂蛋白增多，高密度脂蛋白减少高血压：血流动力学变化（冠状动脉60-70%）吸烟：氧供和脂质代谢异常糖尿病、肥胖、高热、高脂、高糖和高盐饮食,动脉粥样硬化的风险因素,内因30%：遗传、性别、年龄等外因70%：疾病、饮食、运动等,动脉粥样硬化的防治,合理的膳食劳动和运动工作和生活吸烟与喝酒从娃娃抓起药物治疗手术治疗,内容提要,主要降低TC和LDL的药物他汀类：洛伐他汀胆汁酸结合树脂：考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺主要降低TG及VLDL的药物贝特类、烟酸降低LP（a）的药物抗氧化剂多烯脂肪酸黏多糖和多糖类,教学基本要求,掌握：他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应熟悉：胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪酸的调血脂作用了解：血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用,第一节调血脂药,血脂胆固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）,一、血脂与脂蛋白,脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP）乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,脂蛋白的结构与分类,能与血浆脂质结合的蛋白质,具有许多重要功能目前已报道的载脂蛋白有二十余种,认识比较清楚的有ApoAI、ApoAII、ApoIV、ApoB100、ApoB48ApoCII、ApoCIII、ApoE、ApoH、ApoJ和Apo(a)等Apo(a)是分布于脂蛋白aLP(a)的特征性载脂蛋白,载脂蛋白(apolipoprotein,Apo),脂蛋白alipoproteina,LP(a),是一种特殊的血浆脂蛋白脂质组成与低密度脂蛋白（LDL）十分相似apo(a)是Lp(a)的特征性糖蛋白成分,与纤溶酶原高度同源,个体Lp(a)浓度相当稳定，主要由基因决定，几乎不受年龄、性别、血脂、饮食等影响故尚无确切的药物来降低Lp(a)浓度多食鱼类、维生素等可降低Lp(a),促进血栓形成，干扰纤溶系统增强了细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达，促进单核细胞的粘附和迁移,脂蛋白的代谢,高脂蛋白血症的分型,洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）,二、主要降低TC和LDL的药物,（一）他汀类,Statins,胆固醇的合成,Statins,他汀类与HMG-CoA的化学结构相似与HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA强抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成,药理作用调血脂作用及作用机制,改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,非调血脂作用,主要用于杂合子家族性和非家族性a、b和型高脂蛋白血症2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄，预防心脑血管急性事件缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症,临床应用,大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、皮肤潮红、头痛等暂时性反应肌酸、肌痛、肌酸磷酸激酶(CPK)，偶有横纹肌溶解症偶见有无症状性转氨酶升高、孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用；原有肝病史者慎用,不良反应及注意事项,Cerivastatin因横纹肌溶解毒性于2002年全球撤市,他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁排泄，少部分肾排出,体内过程,与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低TC及LDL-C的效应与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性与香豆素类同用，使凝血酶原时间延长,药物相互作用,进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合减少脂类物质的吸收减少胆汁酸的肝肠循环和反复利用增加胆固醇向胆汁酸转化肝细胞LDL受体增加，LDL-Ch进入肝细胞增加，使血浆TC和LDL-C水平降低HMG-CoA活性可增加；与Statins类有协同作用考来烯胺和考来替泊【药理作用】能降低TC和LDL-C，HDL几无改变，对TG和VLDL的影响较小【临床应用】适用于a及b及家族性杂合子高脂蛋白血症,（二）胆汁酸结合树脂,较大剂量时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等,不良反应,在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收,药物相互作用,（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药,甲亚油酰胺：抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化减少外源性胆固醇的吸收减少胆固醇在肝形成VLDL减少外周组织胆固醇酯蓄积和泡沫细胞形成有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于型高脂蛋白血症,ACAT的功能,CE：胆固醇酯；FC：游离胆固醇,吉非贝齐（gemfibrazil）苯扎贝特（benzafibrate）非诺贝特（fenofibrate）氯贝特（clofibrate）环丙贝特（Ciprofibrate）,二、主要降低TG及VLDL的药物,（一）贝特类,Fibrates多为前药设计,Gemfibrozil,Bezafibrate,FenofibricAcid,调血脂作用能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C能升高HDL-C非调脂作用抗凝血抗血栓抗炎性,药理作用及机制,用于原发性高TG血症，对型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症,临床应用,抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活PPAR-，调节LPL、apoC、apoAI等基因的表达，降低apoC转录、增加LPL和apoAI的生成,贝特类调血脂作用机制,结合PPAR，与RXR形成二聚体；后结合于携带PPRE的基因，激活脂蛋白酯酶够轻度抑制胆固醇在肝脏的合成，有较弱的降胆固醇作用,Fibrates降血脂分子机制,不良反应,主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等偶有肌痛、尿素氮增加、转氨酶升高患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生,多以前药方式给药，转化为活性代谢物口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织大部与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出,体内过程,StatinsandFibrates临床肌肉毒性,他汀类药物10000人肌肉毒性发生率为0.44单独使用西立伐他汀的10000人发生率5.34贝特类单独用药的10000人发生率为2.82他汀类+贝特类：10000人发生率提高至5.98当合用Gemfibrozil时，发生率增加10倍,他汀类和贝特类均导致肌肉毒性，联合用药风险增加西立伐他汀或吉非罗齐参与联合用药时，风险成倍增加联合用药肌肉毒性发生率并非简相加，可能存在协同作用,2001年8月德国拜耳公司宣布拜思亭全球撤市,拜思亭：西立伐他汀,预计销售损失25亿美元拜耳公司被迫重组,贝特类药物肌肉毒性机制研究尚不深入,Statins的药理作用与肌肉毒性,吉非罗齐干扰内钙并抑制肌细胞分化,?,药物相互作用不能解决机制问题吉非罗齐抑制P4503A4吉非罗齐主要代谢为葡萄糖醛酸结合物代谢物强烈抑制P4502C8、2C9和UGT1A吉非罗齐抑制OAPT2,Statins和Fibrates联合用药的肌肉毒性机制,基于肌细胞分化的抑制是共同的！,降低cAMP水平，使脂肪酶活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,合成TG原料不足，减少VLDL和LDL产生TG减少，HDL分解代谢减少，升高的HDL有利于Ch的逆向转运抑制TXA2生成，增加PGI2生成，抑制血小板聚集和扩张血管,药理作用,降低血浆TG和VLDL升高HDL降低LP（a）,作用机制,（二）烟酸（nicotinicacid）,皮肤潮红及瘙痒；加重或引起消化道溃疡；偶有肝功异常血尿酸增多；糖耐量降低溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。,口服吸收迅速而完全，生物利用度95%血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取代谢物及原形经肾排出,体内过程,广谱调血脂药，对b和型最好适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症,不良反应及注意事项,临床应用,三、降低LP（a）的药物,LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立风险因素降低血浆LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆LP（a）,特殊的血浆脂蛋白；脂质组成与LDL十分相似apo(a)是其特征糖蛋白成分,与纤溶酶原高度同源,促进血栓形成，干扰纤溶系统增强了细胞内粘附分子-1（ICAM-1）的表达，促进单核细胞的粘附和迁移,第二节抗氧化剂,LDL易氧化，易进入动脉血管Ox-LDL参与动脉粥样硬化损伤内皮，促进单核细胞迁移；导致血小板聚集与血栓形成阻止单核细胞成熟和返回血液巨噬细胞摄取Ox-LDL成为巨噬源泡沫细胞LP(a),VLDL,HDL也可被氧化，导致AS,防止脂蛋白的氧化修饰是阻止AS的重要措施,阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipidperoxidates,LPO）的产生抑制HMG-CoA，减少Ch合成增加LDL清除，降低LDL-C提高HDL数量和活性，增加Ch的逆向转运,普罗布考（丙丁酚）,药理作用,作用机制,抗氧化：减少Ox-LDL生成及其一系列病理过程调血脂：降低TC和LDL-C影响AS病变过程：降低冠心病发病率,AS停止发展或消退,第三节多烯脂肪酸,二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）,（一）n-3型多烯脂肪酸，来自海洋生物,调血脂作用：降低TG、VLDL-TG、升高HDL-C等非调血脂作用：取代花生四烯酸，产生TXA3、PGI3、LTB4，减少血小板聚集、扩张血管、减少白细胞趋化等,药理作用与机制,亚油酸（linoleicacid,LA)-亚麻酸（-linolenicacid,-LNA）,（二）n-6型多烯脂肪酸：来自植物油,常用月见草油（eveningprimroseoil）和亚油酸（