白三烯受体拮抗剂在PPT课件

.,1,白三烯受体拮抗剂在治疗慢性咳嗽中的地位,郝青林昆明医学院第一附属医院呼吸一科,.,2,主要内容,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽中的哮喘问题哮喘中的慢性咳嗽问题白三烯受体拮抗剂在治疗慢性咳嗽中的地位,.,3,主要内容,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽中的哮喘问题哮喘中的慢性咳嗽问题白三烯受体拮抗剂在治疗慢性咳嗽中的地位,.,4,咳嗽定义,咳嗽是机体的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽对患者的工作、生活和社会活动造成严重的影响慢性咳嗽:以咳嗽为唯一或主要症状,时间8周,胸部X线检查无明显异常,中国咳嗽指南2008,.,5,咳嗽的分类,按时间分类：急性咳嗽8周按性质分类:干咳湿咳,中国咳嗽指南2008,.,6,慢性咳嗽的常见病因,（一）上气道咳嗽综合征（UACS，PNDs）（二）支气管哮喘.CVA（三）非哮喘型嗜酸细胞性支气管炎（四）胃食管反流性疾病（GERD）,美国咳嗽指南2006,.,7,慢性咳嗽的常见病因,（一）咳嗽变异性哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERD）,中国咳嗽指南2008,.,8,主要内容,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽中的哮喘问题哮喘中的慢性咳嗽问题白三烯受体拮抗剂在治疗慢性咳嗽中的地位,.,9,慢性咳嗽的流行病学,发生率,来自16个国家的36个中心参与的分析研究显示，慢性咳嗽的中位发生率夜间咳嗽31.2%、无痰咳嗽10.2%、痰咳10.2%,C.Janson,etal.EurRespirJ2001;18:647654,.,10,慢性咳嗽的流行病学,比数比,来自16个国家、36个中心参与的分析研究显示夜间咳嗽与性别、哮喘史、鼻炎以及吸烟等有很大的相关性,C.Janson,etal.EurRespirJ2001;18:647654,2.08,1.75,1.46,1.34,1.16,1.12,0,0.5,1,1.5,2,2.5,女性,哮喘史,鼻炎,吸烟,BMI,5kg.m2,ETS,4h/天,.,11,无痰咳嗽与哮喘史、吸烟、性别、鼻炎等有很大的相关性,有痰咳嗽与哮喘史、吸烟、鼻炎等有很大的相关性,C.Janson,etal.EurRespirJ2001;18:647654,慢性咳嗽的流行病学,比数比,比数比,.,12,ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因,对于非吸烟人群，慢性咳嗽的主要病因：UACS（上气道咳嗽综合征）哮喘NAEB（非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎）GERD（胃食管返流病）其他外界刺激引起的慢性咳嗽：吸烟服用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）,PratterMR.Chest2006;129:59S62S,与气道炎症相关,.,13,ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因,UACS、哮喘、NAEB、GERD是最常见引起慢性咳嗽的原因，来自多个国家的研究显示，上述4种病因占总病因的一半甚至90%以上,PratterMR.Chest2006;129:59S62S,.,14,国内的数据：广州呼研所慢性咳嗽的主要病因,在我国，NAEB、鼻炎/鼻窦炎、CVA也是引起慢性咳嗽的最常见原因，占总病因的一半以上,赖克方.中华结核和呼吸杂志2006;29:9699,.,15,CVA是一种特殊类型的哮喘。咳嗽是其唯一临床表现，无明显喘息、气促等症状，肺通气功能大多正常，支气管激发试验阳性。CVA是慢性咳嗽最常见的病因之一，约占慢性咳嗽的1/5-1/4。,咳嗽变异性哮喘(CoughVariantAsthma,CVA),.,16,CVA和典型哮喘诱导痰嗜酸细胞和ECP水平比较,Allergy2004:59:10551062,咳嗽变异性哮喘的气道炎症,.,17,Niimi,etA,etal.EurRespirJ1998;11:10641069,CVA和典型哮喘嗜酸细胞和ECP水平比较,咳嗽变异性哮喘的气道炎症,.,18,白三烯浓度(ng/ml),p0.05,哮喘患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群,BrightlingCE,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:878882,CVA患者痰白三烯水平显著升高,.,19,炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞组织细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞,炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素,效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑,CVA患者的气道炎症,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,.,20,主要内容,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽中的哮喘问题哮喘中的慢性咳嗽问题白三烯受体拮抗剂在治疗慢性咳嗽中的地位,.,21,哮喘患者的慢性咳嗽,ACCP与哮喘相关的慢性咳嗽诊疗指南：对于慢性咳嗽的患者，应该考虑哮喘是最常见的潜在病因对怀疑CVA的患者，若应用体格检查、肺活量测定等方法无法确定，可应用乙酰甲胆碱吸入激发试验。只有经特异的抗哮喘治疗咳嗽能缓解才可确诊若无法确诊可进行经验性治疗,.,22,哮喘患者的慢性咳嗽,WeiWL,etal.ChineseMedicalJournal2004;117(11):1726-8.,39,61,有慢性咳嗽症状,没有慢性咳嗽症状,第一次喘息发作前,在随后的哮喘恶化期间,26,58,16,偶尔有咳嗽症状,.,23,哮喘患者慢性咳嗽发生的机制,1.支气管痉挛：刺激信号通过平滑肌中牵张传入纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄。当PEF预计值下降超过20%即可发生咳嗽。,2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂可缓解咳嗽,.,24,哮喘患者慢性咳嗽发生的机制,2.炎症介质:气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽；3.气道高反应:气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感；,以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用,.,25,炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞组织细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞,炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素,效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑,GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006,典型哮喘患者的气道炎症,.,26,主要内容,慢性咳嗽的定义慢性咳嗽中的哮喘问题哮喘中的慢性咳嗽问题白三烯受体拮抗剂在治疗慢性咳嗽中的地位,.,27,白三烯调节剂,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶（5-LO）,5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特普仑司特扎鲁司特,DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56,根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种,.,28,白三烯在哮喘发病中的生物学作用,HayDWP.Chest1997;111:35S-45S.,气道平滑肌,炎症细胞(例如肥大细胞,嗜酸粒细胞),气道上皮,感觉神经(C-纤维),半胱氨酰白三烯,水肿,血管,粘液分泌增加,降低粘液转运,嗜酸粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞,收缩和增殖,.,29,白三烯受体在炎症细表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B淋巴细胞,嗜酸粒细胞,FigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226233,白三烯是重要的炎症介质，在各种炎症细胞中都有其受体的表达白三烯是唯一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质,.,30,白三烯受体在大/小气道的表达,中心气道,周围气道,EvansJ,etal.ClinExpAllergyRev2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,.,31,抑制激素敏感炎症介质(如细胞因子),白三烯受体拮抗剂,白三烯受体拮抗剂与糖皮质激素联合共同影响气道的炎症过程,SampsonDZ.ClinExpAllergy1999;29:14491453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21S27ClaessonHE,etal.JInternMed1999;245:205227PriceDBetalThorax2003;58:211216,吸入型糖皮质激素,阻断白三烯,半胱氨酰白三烯,激素敏感炎症介质(如细胞因子),.,32,Peters-godenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-48,糖皮质激素无法抑制白三烯的合成,细胞,肺泡巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,嗜碱粒细胞,单核细胞,白三烯的合成,：减少,或,：增加,：无效,.,33,每天吸入糖皮质激素的剂量:1444g933g,PavordIDetal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-1909,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,哮喘急性发作48小时内,P0.02*,P0.05*,P0.02*,*与正常对照组比较,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,痰液中白三烯浓度（pg/ml),.,34,孟鲁司特,安慰剂,痰中嗜酸粒细胞（%）,白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症,PalmqvistM,etal.Allergy2005:60:6570,氟替卡松,P=0.02,P=0.03,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,.,35,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,外周血嗜酸粒细胞自基线的改变（109/L）,p0.001,TheodoreFR,etal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220,-0.12,-0.09,-0.06,-0.03,0,3,6,12,15,研究观察时间（周）,安慰剂,孟鲁司特,0,.,36,顺尔宁治疗咳嗽变异性哮喘,SpectorSL,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2004;93(3):232-6,随机、双盲、安慰剂对照研究14例咳嗽变异性哮喘患者8例接受孟鲁司特10mg治疗，6例接受安慰剂710天导入期，4周治疗期评价指标：咳嗽频率,.,37,咳嗽频率自基线降低,SpectorSL,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6,-20.70%,-75.70%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,安慰剂,孟鲁司特,p0.05,（%）,顺尔宁治疗咳嗽变异性哮喘,.,38,SpectorSL,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6,顺尔宁治疗咳嗽变异性哮喘,80,60,40,20,0,孟鲁司特,安慰剂,咳嗽频率自基线改变（%）,基线,治疗1周,治疗2周,治疗3周,治疗4周,.,39,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感染症状,回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感染症状预防的可能性279例哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA）评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数为期1年,Horiguchi1T,etal.AllergologyInternational.2007;56:1-5,.,40,对于无论是否吸入糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂可以显著减少哮喘患者感染的发生频率,1年内的感染次数,p0.05,p20%；1秒量（FEV1）提高值10%无效：其它均为无效治疗后25例明显临床改善（反应者）；23例无明显改变（无反应者）比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（uLTE4）水平,.,42,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关,uLTE4（ng/L肌酐）,p0.05,224.50,175.30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,有反应者,无反应者,白三烯受体拮抗剂治疗有效者的uLTE4水平显著高于治疗无效者,.,43,22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟鲁司特（5mg/日）治疗4周旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细胞阳离子（S-ECP）含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的关系在治疗的第3周，有14例患者（68%）的咳嗽停止对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸粒细胞计数均显著高于无反应者,KoprivaF,etal.JAsthma.2004Oct;41(7):715-20.,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关,.,44,慢性咳嗽患者，如果检测血清S-ECP水平或嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益,S-ECP（g/ml）,KoprivaF,etal.JAsthma.2004Oct;41(7):715-2