甲巯咪唑临床的应用中若干问题(八)PPT课件VIP

甲巯咪唑临床应用中的若干问题,哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇,.,2,甲状腺功能亢进症的诊断,WeetmanAPMedicalprogressGravesdiseasa.NewEnglJMed2000;343;1236-1248,.,3,硫脲类药物的结构式,.,4,MMI每日剂量和给药问题,以往血药代动力学研究：MMI血中半衰期3-6h,需tid口服最理想适宜剂量为30-60mg/d.现今，甲状腺内药代动力学研究：甲状腺有效药物浓度持续20-24h甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,15mg/d和30mg/d临床疗效相同.投药间期或最后一次服药的时间无关,.,5,20例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度,JanssonR,etalJCEM1983,57:129-132,.,6,不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响,.,7,不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常所需时间,Shiroozuk,etal.JCEM1986,63:125-128,.,8,甲状腺内MMI浓度与剂量的关系,.,9,MMI治疗甲亢时影响疗效的因素,甲亢的病因Graves病或Plummer病或甲状腺毒症碘接触史造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中药或偏方某些HLA类型硫脲类药物的副作用依从性差每日3次口服，广告宣传医生的教育水平,.,10,要明确Graves甲亢还是桥本甲亢,.,11,桥本甲亢的病因,1.自身免疫滤泡细胞破坏TH释出增多毒症，这是主要原因。2.部分病例（13.6%）TRAb增加，刺激部分腺上皮增生，这是次要原因。,.,12,注意区别无痛性甲状腺炎,FT3、FT4,TSH并非都是甲亢甲亢病人，若TRAb(-),无突眼，又是在产后1-3月之内发生的，须注意是否无痛性甲状腺炎？行甲状腺核素扫描，无痛性甲状腺炎核素不摄取。服心得安、康可随诊观察。,.,13,Thyrozol的减量法,FT4FT3TSH3015mgFT4FT3TSH2010mg+LT425gFT4FT3TSH10mg+LT425gFT4FT3TSH5mg维持+LT425g,.,14,抗甲状腺药物治疗后甲功恢复正常所需的时间,.,15,例1祝oF44岁甲亢10年,.,16,例2张oF50岁,.,17,什么样的人易缓解？,甲亢程度轻甲状腺肿小而软TRAb(TBII)比较低HLA-DR4易缓解，CW3易复发,.,18,甲亢缓解的指标,TSH正常TRAb（TBII)/TSAb阴性Tg正常（6.044.4ng/ml)甲状腺肿缩小ATD治疗11.5年,.,19,停药与TRAb,TRAb即使（+）也有不复发的，因此，若其他条件都达标，TRAb(+)持续一年以上时，可试着停药。TRAb每月观察中很快下降，但当减量或停药后再上升者，第二次停药要慎重TRAb下降十分缓慢，以年为单位下降而转阴者，复发很少，其缓解并非药物作用，而是自然经过,.,20,MMI与PTU比较（1）,.,21,MMI与PTU比较（2）,.,22,ATD副作用,国外1256例：总副作用发生率14.3%,.,23,ATD副作用,副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退46%的病人需停药副作用开始时间：多在治疗开始阶段第一个月50%3个月内70%半年内90%,.,24,甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率,.,25,ATD副作用-白细胞减少和粒细胞缺乏症,白细胞减少（leukopenia)4.0109/L中性粒细胞减少（neutropenia)2.0109/L轻度2.0-1.0109/L中度0.5-1.0109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度40mg/d较40mg/d,发生率增加8.6倍。,.,27,Graves病（GD)白细胞减少组与（GD）白细胞正常组和对照组HLA-DRBI等位基因频率比较,.,28,GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、GD白细胞减少患者骨髓GM-CFU生长的影响（S）,.,29,粒细胞缺乏CECIL内科学19版（1）,最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-5。该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有必要频繁的监测白细胞水平。代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。,.,30,CECIL内科学19版（2）,这种反应可在治疗后的任何时间发生，并非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,.,31,施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗,粒细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。治疗前粒细胞的减少，并不是选择药物治疗的指标，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白药，3000或中性1500需停药观察。,.,32,内科学教科书第6版,需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。,.,33,病例：李ooM29岁25527902.6.23入院,WBC490012005801470199086001710N2500147(12.3%)4014055046101530甲亢一年，开始用MMI,半月后WBC曾降至2000而改用PTU。28/5TSH0.03,FT313.69,FT433.24，改用赛治20mg/d。22/6起畏寒，发热，咽痛，T39C,WBC1200,N147.甲状腺II,软，扁桃体（），巩膜黄染。骨髓象：增生低下，粒系3.5%，红系21.5%，粒/红=0.11.粒系比例减低，形态大致正常。2.红系增生，以中、晚幼红为主,部分幼红细胞类巨幼样变。,.,34,病例藤oo40岁02,10,9入院,02,9,2Thyrozol20mg/d10,2咽痛10，6发热38.8C10,10骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核1.0%,其余010，23骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态大致正常,.,35,ATD致肝损害的临床表现,亚临床肝损害无症状，ALT在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道0.5%另有报告PTU1%PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后与用药剂量的关系未确定无关？有关？,.,36,ATD致肝损害的诊断,用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重排除法,.,37,ATD致肝损害的机制,机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物转氨酶基因表达酶Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？,.,38,Fig1甲亢，MMI治疗中药物性肝损害,.,39,ATD致肝损害预后及治疗,Williams等总结19661996年发表的英文文献显著肝损害死亡PTU28例7例（25%）MMI21例3例（14%）治疗保肝治疗短期用激素甲亢治疗停ATD,改用131I（AIT)治疗,.,40,MMI致胰岛素自身免疫综合征,F50岁甲亢半年00，1，28入院MMI治疗4个月1月6日起连续3天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解1月9日晨昏迷，静点10%GS4h后清醒又连续发作3天，血糖分别为1.1，1.8,1.6mM/L75gOGTT胰岛素释放试验：FINS2638.8U/L30INS2729.2U/L强的松30mg/d开始，逐渐减量，2W后血糖正常FINS降至97.69U/L,IAA80.42%43.13%.入院后,甲功正常，未再用MMIHLADRB1*0406杜建玲，等。中华内科杂志2001，40：438,.,41,ATD致ANCA相关小血管炎诊断,具备下列5项中3项1.非特异症状：发热、乏力、体重下降2.关节痛、肌肉痛3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼