第6章-脂代谢

1,第六章脂代谢,第一节概述第二节脂肪酸的合成第三节甘油三酯的合成第四节甘油三酯的分解第五节磷脂的代谢第六节胆固醇的代谢第七节脂类在体内的转运,2,第一节概述,脂类（lipids）:脂肪及类脂、衍生脂类的总称一、脂类的分类酯（ester）:脂酸与醇结合脂肪（fat）:甘油三酯（triglyceride）类脂:固醇、磷脂（phosphoglycerides）等衍生脂类：甘油、脂肪酸及脂溶性维生素等结合脂类：糖脂、脂蛋白,3,二、脂肪酸,1、概念概念：带有烃链的羧酸（4-36C，多为12-24C）FattyacidsarecarboxylicacidswithhydrocarbonchainsrangingfromC4toC36carbonslong.2、分类饱和脂肪酸：CH3（CH2）nCOO不饱和脂肪酸：烃链中含有双键,6,7,3、不饱和脂肪酸的命名传统命名：亚油酸、亚麻酸系统命名：C原子数和双键的数量及位置(delta)编码体系：从羧基端编号亚油酸（盐）：C18：2，9，12或n编码体系：从甲基碳编号亚油酸（盐）：C18：2，-6，9,8,软油酸（C16：1，-7）油酸（C18：1，-9）亚油酸(C18：2，-6，9):-亚麻酸(C18:3，-3，6，9)花生四烯酸（C20:4，-6，9，12，15）DHA：甘二碳六烯酸（C22：6，-3，6，9，12，15，18）Thedoublebondsofpolyunsaturatedfattyacidsarealmostneverconjugated(-CH=CH-CH=CH-),butareseparatedbyamethylenegroup(-CH=CH-CH2-CH=CH-).,9,三、脂类的主要功能,1、细胞的结构成分：膜脂(如磷脂、胆固醇）Thecentralarchitecturalfeatureofbiologicalmembranesisadoublelayeroflipids.Membranelipidsareamphipathic:oneendofthemoleculeishydrophobic,theotherhydrophilic.,2、能量的贮存形式脂肪和蜡,WaxesServeasEnergyStoresandWaterRepellents.Inplankton,waxesarethechiefstorageformofmetabolicfuel.Waxesalsoserveadiversityofotherfunctionsrelatedtotheirwater-repellentpropertiesandtheirfirmconsistency.,Whyorganismsusetriacylglycerolsasstoredfuels,ratherthanpolysaccharides?,13,First，oxidationoftriacylglycerolsyieldsmorethantwiceasmuchenergy,gramforgram,astheoxidationofcarbohydrates.Second,theorganismthatcarriesfatasfueldoesnothavetocarrytheextraweightofwaterofhydration(2gwaterpergramofpolysaccharide).,14,3、生理调节作用：激素（性激素）、第二信使（甘油二酯）4、共价修饰蛋白质：脂蛋白5、其他重要生理功能：脂溶性V；胆汁酸盐（乳化作用）,6、保温作用warm-bloodedpolaranimals：Seals,walruses,penguins,andothers.warm-bloodedhibernatinganimals：bears.,7、特殊作用：如调节机体密度Thespermwhale：hasaspermacetiorgan(contains3,600kgofspermacetioil,amixtureoftriacylglycerolsandwaxes).liquid:about37Crystallize:about31Solid:whenthetemperaturedropsseveralmoredegrees.,17,第二节脂肪酸的合成（P116),一、反应的器官、原料及产物1、器官肝、脂肪、乳腺、脑等细胞区域：胞液（butintheChloroplastsstromaofPlants）2、原料乙酰CoA、NADPH+H+、HCO3-消耗ATP3、产物主要为C16饱和脂肪酸,18,二、乙酰CoA的转运,1.柠檬酸丙酮酸转运系统线粒体胞质2.共5步反应5种酶柠檬酸合成酶柠檬酸裂解酶（消耗1ATP）苹果酸脱氢酶（消耗1NADH+H+)苹果酸酶（生成NADPH+H+）丙酮酸羧化酶（消耗1ATP)三种转运载体柠檬酸转运载体苹果酸转运载体丙酮酸转运载体,19,柠檬酸裂解酶,柠檬酸合成酶,苹果酸脱氢酶,苹果酸酶,丙酮酸羧化酶,20,21,CitrateTheprecursorofcytosolicacetyl-CoAanallostericactivatorofacetyl-CoAcarboxylase（乙酰CoA羧化酶).,22,三、合成过程,1、乙酰CoA+CO2+ATP丙二酸单酰CoA+ADP+Pi乙酰CoA羧化酶(生物素)：关键酶消耗1ATP,合成一分子16c的棕榈酸需要7分子丙二酸单酰CoA,24,2、脂肪酸合酶,多功能酶（哺乳类该酶有7种酶活性）,25,乙酰转移酶（AT)转酰基酶(MT)酮脂酰合成酶(KS)酮脂酰还原酶(KR)羟脂酰脱水酶(HD)，烯脂酰还原酶(ER)硫解酶(TE),26,酰基载体蛋白：ACP（acylcarrierprotein）辅基：4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,酰基缩合阶段，酰基CoA不是作为直接底物，而是被转移至复合体中的酰基载体蛋白起反应的。,27,3、脂肪酸链的合成1）乙酰CoA+E乙酰-E+CoA乙酰转移酶（AT),2）丙二酸单酰CoA+ACP丙二酰-ACP+CoA酰基转移酶(MT),29,酮脂酰合成酶(KS),酮脂酰还原酶(KR),3）缩合-加氢-脱水-加氢反应,乙酰乙酰-ACP,-羟脂酰ACP,丙二酰-ACP,30,羟脂酰脱水酶(HD),烯脂酰还原酶(ER),反式丁烯酰-ACP,丁酰-ACP,-羟脂酰ACP,31,乙酰基为什么要活化?Thesimplecondensationoftwoacylgroups(twoacetyl-CoAmolecules,forexample)ishighlyendergonic.Theuseofactivatedmalonylgroupsratherthanacetylgroupsiswhatmakesthecondensationreactionsthermodynamicallyfavorable.,32,酮脂酰合成酶（KS),33,34,4）重复缩合、加氢、脱水、加氢的合成过程，每重复一次，增加一个二碳单位5)H2O棕榈酰-ACP棕榈酸HS-ACP硫解酶,35,Allthereactionsinthesyntheticprocessarecatalyzedbyamultienzymecomplex,fattyacidsynthase.AlthoughthedetailsofenzymestructuredifferinprokaryotessuchasEscherichiacoliandineukaryotes,thefour-stepprocessoffattyacidsynthesisisthesameinallorganisms.,36,4.合成1分子棕榈酸共消耗8乙酰CoA，（8-16+7）ATP,14NADPH+H+,37,脂肪酸合成的关键酶：乙酰CoA羧化酶(1)变构调节激活剂-柠檬酸、异柠檬酸抑制剂-脂酰CoA（饥饿、高脂肪膳食)棕榈酰CoA,5.脂肪酸合成的调节,(2)激素调节下的共价修饰蛋白质磷酸酶2A磷酸化（失活）去磷酸化（有活性）蛋白激酶胰岛素：激活乙酰CoA羧化酶（蛋白质磷酸酶2A被激活）胰高血糖素、肾上腺素和生长激素：抑制乙酰CoA羧化酶（蛋白激酶被激活）,39,糖原合成酶活性的调节磷蛋白磷酸酶PP1糖原合成酶b糖原合成酶a（磷酸化，低活性）糖原合成酶激酶（去磷酸化，高活性）,40,（3）诱导调节调节乙酰CoA羧化酶的合成高糖膳食：乙酰CoA羧化酶合成胰岛素升高：乙酰CoA羧化酶合成,41,4、碳链的延长和去饱和,（1）脂肪酸碳链的延长：肝细胞脂酸碳链延长酶系催化1）滑面型内质网（18C,24C)：二碳供体：丙二酰CoA,还原氢：NADPH+H+酰基载体：辅酶A2）线粒体（18C,26C)：二碳供体：乙酰-CoA还原氢：NADPH+H+酰基载体：辅酶A反应：缩和-加氢-脱水-再加氢,42,（2）脂肪酸的去饱和：滑面型内质网脂酸去饱和酶（脂酸氧合酶）：fattyacylCoAdesaturase（4，5，8，9）软油酸（16：1，9）油酸（18：1，9）Mammalscannotsynthesizelinoleate(亚油酸）,18:2(9,12),orlinolenate（亚麻酸）,18:3(9,12，15)，Arachidonate(花生油四烯酸）（20:4(5,8,11,14)Linoleate、linolenateandarachidonateareessentialfattyacidsformammals.,（3）花生油四烯酸是合成前列腺素（prostaglandins）、白三烯等的前体,Mostofthefattyacidssynthesizedoringestedbyanorganismhaveoneoftwofates:incorporationintotriacylglycerolsforthestorageofmetabolicenergyorincorporationintothephospholipidcomponentsofmembranes.Triacylglycerolsandglycerophospholipids（甘油磷脂）aresynthesizedfromthesameprecursors.,45,第三节甘油三酯的合成,Triacylglycerols：fattyacidestersofglycerol，providestoredenergyandinsulationHumanscanstoreonlyafewhundredgramsofglycogeninliverandmuscle.Thetotalamountofstoredtriacylglycerolina70-kgmanofaveragebuildisabout15kg.,46,一、合成的主要部位肝：合成（肝外组织）脂肪组织：贮存小肠：以脂肪消化产物合成二、合成原料脂肪酸(fattyacylCoA)甘油（glycerol3-phosphate）,47,三、合成途径,1.甘油二酯途径(肝脏、脂肪组织等）1)脂肪酸的活化HS-CoA+ATPAMP+PPiR-COO-R-CSCoA脂酰CoA合成酶O,2)甘油-3-磷酸的生成甘油甘油-3-磷酸磷酸二羟丙酮甘油激酶（肝、肾）甘油-3-磷酸脱氢酶,49,3)甘油三酯的合成,甘油-3-磷酸脂酰CoA1-脂酰-3-磷酸甘油1-脂酰-3-磷酸甘油脂酰CoA磷脂酸磷脂酸1，2甘油二酯磷脂酸磷酸酶1，2甘油二酯脂酰CoA甘油三酯酶：脂酰CoA转移酶磷脂酸磷酸酶,50,磷脂酸,51,52,2.甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）酶：脂酰CoA转移酶2-甘油一酯脂酰CoA1,2-甘油二酯HSCoA1,2-甘油二酯脂酰CoA甘油三酯HSCoA,53,脂肪的动员：提供能量Adipocytesandgerminatingseedscontainlipases,enzymesthatcatalyzethehydrolysisofstoredtriacylglycerols,releasingfattyacidsforexporttositeswheretheyarerequiredasfuel.,第四节甘油三酯的分解,54,甘油三酯甘油二酯FFA激素敏感脂酶（HSL)甘油二酯脂酶甘油一酯FFA甘油FFA甘油一酯脂酶1.组织：脂肪细胞2.区域：胞浆3.酶：脂酶,一、甘油三酯的水解,55,激素敏感脂酶（HSL)1）是脂肪动员的限速酶2）共价修饰调节（1）磷酸化（活性）去磷酸化（失活）（2）受激素调控脂解激素（饥饿、禁食或交感神经兴奋）：胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素和甲状腺素等。抗脂解激素：胰岛素、前列腺素,56,脂肪动员,57,Whenthemobilizationoffattyacidsisrequiredtomeetenergyneeds,releasefromadiposetissueisstimulatedbythehormonesglucagonandepinephrine.Simultaneously,thesehormonalsignalsdecreasetherateofglycolysisandincreasetherateofgluconeogenesisintheliver，Thereleasedfattyacidistakenupbyanumberoftissues,includingmuscle,whereitisoxidizedtoprovideenergy.Muchofthefattyacidtakenupbyliverisnotoxidizedbutisrecycledtotriacylglycerolandreturnedtoadiposetissue.,58,二、甘油的去向,直接运至肝、肾、肠等组织，主要在肝、肾进行糖异生。脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。,59,脂肪酸在血中由清蛋白运输。主要由心、骨骼肌等摄取利用。脑组织不能利用脑外的脂肪酸，因为大脑不能摄取。,三、脂肪酸的氧化,FFA与载脂蛋白结合，由血液运送到其他组织器官,60,（一）脂肪酸的活化（二）脂酰CoA的转运（三）脂肪酸的-氧化（四）三羧酸循环和氧化磷酸化,61,（一）脂肪酸的活化,ATPCoASHAMP+PPi脂肪酸脂酰CoA脂酰CoA合成酶区域：胞浆中能量：消耗2ATP,62,（二）脂酰CoA进入线粒体,1.由肉碱(L-羟三甲氨基丁酸）携载2.转运过程1）脂酰CoA肉碱脂酰肉碱肉碱脂酰转移酶I（线粒体外膜）2）由肉碱-脂酰肉碱转位酶（线粒体内膜）转运3）脂酰肉碱脂酰CoA肉碱肉碱脂酰转移酶II（线粒体基质，紧邻内膜内侧）,63,肉碱-脂酰肉碱转位酶,64,3.转运的调节肉碱脂酰转移酶I：脂肪酸氧化的限速酶激活：饥饿、高脂低糖膳食抑制剂：丙二酸单酰CoA（why？）（liver）4.肉碱来源食物肝脏、肾脏合成-Lys、Met缺乏：骨骼肌的肌无力心肌及骨骼肌中含量最高,65,（三）脂肪酸的氧化,1.细胞器：线粒体2.产物：乙酰辅酶A，FADH2,NADH+H+3.脂肪酸的氧化：脂肪酸氧化时，每次都是将脂酰基羧基端C被氧化为酮基，然后裂解一分子的乙酰辅酶A,因此脂肪酸的氧化称为氧化。,66,1）脱氢FADFADH2脂酰CoA2反烯脂酰CoA脂酰CoA脱氢酶,脂酰CoA脱氢酶：该酶基因突变，会导致严重疾病（肝脏脂肪沉积、低血糖等）（1:40,1:10000，北欧和美国）,67,2）水化2反烯脂酰CoAL-羟脂酰CoA烯脂酰CoA水化酶,68,3）再脱氢,NAD+NADHH+L-羟脂酰CoA-酮脂酰CoA-羟脂酰CoA脱氢酶抑制剂：NADHH+,69,4）硫解CoASH-酮脂酰CoA乙酰CoA+脂酰CoA（少两C)-酮脂酰CoA硫解酶硫解酶的抑制剂：乙酰CoA,70,5）循环脱氢水化再脱氢硫解四步反应,71,以软脂酸(16C)为例71.5+72.5+810-2=？（新版本）72+73+812-2=129（旧版本）,5脂酸氧化的能量生成,72,6）奇数碳脂肪酸：氧化为数个乙酰CoA和1分子的丙酰CoA丙酰CoA-琥珀酰CoA,73,不饱和脂肪酸的氧化需要烯脂酰CoA异构酶,74,四、酮体的生成及利用,酮体（Ketonebodies）:脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物（乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮）（一）酮体的生成1.器官及区域：肝（肾）细胞的线粒体基质2.原料：乙酰CoA（来源于脂肪酸氧化）3.生成过程,75,2乙酰CoA硫解酶乙酰乙酰CoA+乙酰CoAHMGCoA合成酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA）HMGCoA裂解酶乙酰乙酸+乙酰CoA-羟丁酸脱氢酶(NADH)-羟丁酸丙酮CO2,76,(二）酮体的利用1.组织器官肝外组织（除肝脏、哺乳动物成熟的红细胞）脑：可以利用酮体，饥饿和糖尿病患者（75）2.细胞器区域线粒体,77,1）乙酰乙酸乙酰CoA（1）乙酰乙酸琥珀酰CoA乙酰乙酰CoA琥珀酸琥珀酰CoA转硫酶（肝外组织）乙酰乙酰CoA2乙酰CoA硫解酶CoA-SH（2）乙酰乙酸乙酰乙酰CoA乙酰乙酸硫激酶（肾、心和脑）,78,2）-羟丁酸NAD+NADH+H+-羟丁酸乙酰乙酸-羟丁酸脱氢酶3）丙酮转变为丙酮酸或乳酸,79,（三）酮体生成的生理意义,1.酮体是肝输出能源的一种形式2.是肌肉、脑等组织在饥饿等状态下的重要能源酮体：溶于水，分子小，易扩散，氧化步骤少,（四）酮症酸中毒/酮尿长期饥饿长期高脂低糖膳食患糖尿病：正常人的40多倍,81,第五节甘油磷脂的代谢,磷脂：含磷酸的脂类一、磷脂的种类1.甘油磷脂（甘油为骨架）2.鞘磷脂（鞘氨醇为骨架）,82,83,二、甘油磷脂的结构,1.由甘油、脂酸、磷酸及含氮化合物等（如丝氨酸）组成2.基本结构,84,甘油磷脂的结构,Glycerol：骨架,fattyacylgroup,Nitrogenousbase,fattyacylgroup,3.特点是一种shuangqingfenzi第2位脂酸通常是不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）4.甘油磷脂的主要功能构成生物膜脂质双分子层乳化剂，促进脂类的消化吸收与转运,86,5.甘油磷脂的分类,87,6.鞘磷脂1分子氨基醇或衍生物1分子脂肪酸（通过酰胺键与氨基醇连接）1个极性头部（糖苷键或磷脂键连接）,88,1.合成部位滑面内质网表面（肝、肾、肠最活跃）线粒体内膜上2.合成原料甘油脂酸:饱和多不饱和脂酸磷酸盐：由ATP提供含氮化合物：从食物摄取或体内合成CTP：构成活化的中间物,三、磷脂（甘油磷脂）的合成代谢,89,3.合成途径,90,（1）CDP-甘油二酯途径（肌醇磷脂、丝氨酸磷脂）：甘油二酯被CDP激活CTPPPiX-OHCMP磷脂酸CDP-甘油二酯X-磷脂磷脂酰胞苷转移酶,（2）甘油二酯途径（胆碱、乙醇胺）X基团先被CDP活化ATPADPCTPPPiX-OH磷酸-O-XCDP-X激酶胞苷转移酶CMP1，2-甘油二酯X-磷脂,92,四、甘油磷脂的分解代谢,甘油磷脂在各种磷脂酶（phospholipase，PL）的作用下水解。,溶血磷脂1,溶血磷脂2,93,94,溶血磷脂-是磷脂酶A1或A2的水解产物，能使RBC破裂溶血毒蛇（A1)溶血磷脂的消除-磷脂酶B,B1OCH2-O-C-R1HO-CHOCH2-O-P-O-XOH,95,第六节胆固醇代谢,胆固醇只存在真核细胞环戊烷多氢菲,96,1.合成器官主要肝脏（占80%），其次是小肠粘膜上皮，然后是皮肤2.原料：乙酰CoA，NADPH+H+，ATP3.部位：胞浆/内质网,一、胆固醇的合成代谢,97,4.合成过程（1）以乙酰CoA为原料合成甲基二羟戊酸（MVA）（胞液）（2）甲基二羟戊酸转化为活化的异戊二烯（胞液）（3）6个异戊二烯聚合成鲨烯（30C)（胞液，内质网）(4)鲨烯环化形成羊毛脂固醇（30C），经系列反应(甲基切除、脱羧、双键转移、双键还原)生成胆固醇（27C，内质网）,98,5.胆固醇合成的调节HMGCoA还原酶是限速酶,甲基二羟戊酸,甲状腺素可促进该酶的合成，使胆固醇合成增多，但其同时又促进胆固醇转变为胆汁酸，增加胆固醇的转化，而且此作用强于前者，故当甲状腺机能亢进时，患者