南京医科大学药理教研室.ppt

第十一章肾上腺素受体阻断药（adrenoceptorblockingdrugs）,含义：能阻断肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力。受体阻断药：酚妥拉明受体阻断药：拉贝洛尔受体阻断药：普萘洛尔,分类：,第一节受体阻断药（-adrenoceptorblockers),含义：能选择性地与受体结合，其本身不激动或少激动肾上腺素受体，却能妨碍NA能神经递质及肾上腺素受体激动药与受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。,“肾上腺素作用的翻转”（adrenalinereversal）：本类药物能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用,（1）先用-R（-），再用AD，则收缩血管作用被取消，仅表现-R舒张血管作用，出现BP不升反下降。（肾上腺素作用翻转）（2）先用-R（-），再用NA，它们只取消或减弱升压效应而无“翻转作用”。（3）先用-R（-），再用ISO，无影响,12受体阻断药：酚妥拉明1受体阻断药：哌唑嗪2受体阻断药：育亨宾短效：酚妥拉明、妥拉唑林长效：酚苄明,受体阻断药,1、2受体阻断药,分类：,一、非选择性受体阻断药,短效类受体阻断药：本类药物与受体结合力较弱（氢键、离子键或范德华力），易于解离，作用温和，维持时间短。由于此类药物与激动药之间有竞争性，又称竞争性受体阻断药。长效类受体阻断药：本类药物与受体结合牢固（共价键结合），不易于解离，作用强，作用时间长。大剂量儿茶酚胺也不能竞争受体，又称非竞争性受体阻断药。,短效类酚妥拉明(phentolamine;立其丁,regitine)【体内过程】1、生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持36h；肌肉注射维持3050min。2、大多以无活性代谢物由尿液排泄。,药理作用作用机制：选择性阻断1、2受体，对受体无作用。1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。其原因是：直接血管扩张作用阻断1受体作用。,2.心脏心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。其原因是：(1)血管扩张，血压下降反射性兴奋心脏。(2)阻断突触前膜2受体，促进前膜释放NA，激动心脏1受体。,3.拟胆碱样作用：兴奋胃肠平滑肌。4.组胺样作用：胃酸分泌增加，皮肤潮红。临床应用1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性病。2.静脉滴注NA外漏酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射。,3.抗休克适用于感染性、心源性和神经性休克。机制：1受体兴奋，增加心输出量。受体阻断，扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。用药前必需补足血容量与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。,4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭减轻。5.嗜铬细胞瘤的诊断嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。,不良反应1.体位性低血压2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。3.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌增加。4.心动过速，心率失常，诱发和加重心绞痛。,【不良反应】,低血压诱发心率加快、心绞痛、心律失常注意：心率过快，冠心病、心肌缺氧者慎用溃疡患者慎用,妥拉唑林(tolazoline)药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。特点是：1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主。2.大部分以原形从尿液排泄。3.不良反应发生率高（拟胆碱及组胺作用较强），应用少。,长效类酚苄明（phenoxybenzamine）,与受体形成牢固的共价键，不易解离，在离体实验中，加入高浓度的NA，也难与之竞争，可降低受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗。,与酚妥拉明比较的特点,作用相似，但起效缓慢且作用强大而持久。（因其进入体内后其分子中的氯乙胺基必须变成乙撑亚胺基，才能与受体结合，故作用缓慢。本品脂溶性高，易积蓄在脂肪组织中，缓慢释放，故作用持久。）临床应用（1）血管痉挛性疾病；（2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。（4）治疗良性前列腺增生不良反应及注意事项与酚妥拉明相似缓,二、1受体阻断药,哌唑嗪阻断12受体降低BP增加心率作用较弱，因阻断2受体作用很弱，没有取消负反馈机制治疗高血压,第二节受体阻断药（-adrenoceptorblockers),定义:与NA能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体，从而拮抗型拟肾上腺素作用。为典型的竞争性受体阻断药。非选择性受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔选择性受体阻断药：美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔有内在活性受体阻断药：吲哚洛尔、醋丁洛尔无内在活性受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、美托洛尔,体内过程,生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量,【药理作用】1.受体阻断作用(1)心脏1受体阻断：心脏抑制心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。,(2)血管与血压短期应用受体阻断药，由于阻断2受体和代偿性交感反射（心脏抑制引起），引起血管收缩和外周阻力增加，血压基本不变。可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少。长期应用受体阻断药，收缩压和舒张压均有明显下降，外周血管阻力降低（是受体阻断药治疗高血压的疗效基础），而心输出量仍明显减少，其机制不明。受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。(4)代谢糖原分解与、2受体激动有关，脂肪分解与1、3受体激动有关，受体阻断抑制糖原和脂肪分解，受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。,p105普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意，可产生低血糖反应。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌，血糖降低。,脂肪分解与1、3受体有关，受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解，减少脂肪酸的释放。(4)肾素受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放。,血管紧张素原,肾素,血管紧张素（Ang）,血管紧张素转化酶（ACE）,血管紧张素（Ang）,醛固酮的释放,水、钠潴留,血容量增加,收缩血管,血压升高,促进,2.内在拟交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用(partialagonisticaction),称为内在拟交感活性。,3.膜稳定作用(membranestabilizingactivity)有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。,药理作用概括,一、-R阻断作用（1）心抑制心脏1-R负性肌力作用负性频率作用心肌耗氧量减少（2）血管抑制血管2-R血管收缩外周阻力肝、骨骼肌、肾血管收缩血流量冠状血管收缩血流量,（3）支气管（-）2-R支气管痉挛（4）代谢（-）12R抑制脂肪分解抑制糖原分解：延缓应用胰岛素后血糖水平的恢复（5）甲状腺抑制T4转变为T3(6)肾素（-）肾1R肾素分泌,二、内在拟交感活性(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA),即部分激动作用01具有ISA的受体阻断药特点：1.心脏抑制和支气管平滑肌收缩作用弱2.增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平时，可产生心率加速，心输出量增加等作用,三、膜稳定作用降低细胞膜对离子的通透性所致四、其他抑制血小板聚集降低眼压（-）房水产生噻吗洛尔（-）肌肉震颤,【临床应用】,心律失常：室性和室上性心绞痛和心肌梗死高血压充血性心力衰竭其他焦虑状态甲亢偏头痛、肌肉震颤、门脉高压青光眼噻吗洛尔,【不良反应】,1.诱发或加重支气管哮喘2.心血管反应对心脏的抑制加重外周血管痉挛性疾病3.停药反应：反跳现象4.其他【禁忌症】严重心功能不全、窦性心动过缓、严重传导阻滞、支气管哮喘、糖尿病,普萘洛尔(propranolol,心得安）特点：1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%，13h血浓达高峰，t1/2为25h。2.首关消除强，6070%；生物利用度低，仅为30%3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。4.典型受体阻断药，对12受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。6.不同个体口服相同剂量该药，血药浓度相差约25倍，故剂量个体化。,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安)特点：1.对12受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物。3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。4.纳多洛尔在体内代谢不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t10-12h，每天给药一次。,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安）特点：1.对12受体的阻断作用最强。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。,吲哚洛尔(pindolol,心得静)特点：1.受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。,艾司洛尔(esmolol)特点：1.受体阻断作用较短，t8min，但作用快主要用于室上性心动过速。2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。,阿替洛尔(atenolol,氨酰心安)美托洛尔(metoprolol,美多心安）特点：1.为选择性1受体阻断药，对2受体阻断作用较弱。2.降压效果比较好，维持时间比较长，每天给药一次。3.无内在拟交感活性。,拉贝洛尔(labetalol)特点：1.对1受体和受体均有竞争性阻断作用，受体阻断作用比1受体强510倍。2.可减慢心率，减少心排出量。3.适应于各型高血压病的治疗。,阿罗洛尔（ar