双膦酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位分析与研究进展探讨

双膦酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位分析与研究进展探讨摘要双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，其在人体内能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，使羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制，达到预防和治疗骨质疏松症疾病的目的。双膦酸盐药物在临床应用过程中整体安全性良好，但在长期使用过程中可能会出现骨老化和胃肠道不适。相关临床研究结果表明了双膦酸盐药物（或者联合用药）在抗骨质疏松治疗中具有十分重要的地位，目前，将双膦酸盐药物加以修饰制成分子靶向药物是研究的热点，其未来的发展方向是制成抗骨吸收活性更强、应用剂量更小和给药更方便的药物。关键词双膦酸盐，骨质疏松，研究进展，分子靶向药物前言骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病1。骨质疏松性骨折增加了患者的病残率和死亡率（例如相关文献研究2发现：髋部骨折与患者死亡率升高密切相关），严重威胁患者生命健康。因此，探讨对快速、有效的治疗骨质疏松症类疾病的药物和方法具有重要的意义。目前对于骨质疏松症患者的管理包括一般措施和药物治疗。除目前推荐的一般措施,如适当的负重锻炼、避免跌倒、营养(包括维生素D和钙剂)补充、避免吸烟和酗酒等3,还应给予患者有效的药物治疗4。NOF指南（美国国家骨质疏松症基金会公布了骨质疏松症预防与治疗临床医师指南）中5列举了几种可以用于骨质疏松症预防和治疗的药物,包括双膦酸盐、降钙素、雌激素类等药物，其中双膦酸盐在体内与体外均与骨羟磷灰石有很强的亲合力,这是此类药物临床应用的基础，具有广阔的应用与发展前景，本文结合相关文献资料，分析了磷酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位并进行了前景展望，现报道如下：1双膦酸盐药物概述双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症（特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症），变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等6。1.1药物作用机制双膦酸盐类抗骨质疏松药物抗骨吸收的作用机制可能与以下三点有关7：一是能够降低破骨细胞的数量和活性，防止破骨细胞的迅速增殖和分化，通过诱导破骨细胞的死亡等方式加速抗骨质的吸收；二是双膦酸盐类抗骨质疏松药物能够与骨基质进行理化结合，从而达到抑制骨骼吸收和促进骨折部位的愈合的效果；三是双膦酸盐类药物能够通过对成骨细胞的作用而抑制骨吸收，达到促进骨折部位愈合的目的。相关文献研究结果表明8，双膦酸盐类抗骨质疏松症药物能够与人体的矿物质结合位点相结合，干扰破骨细胞的融合，影响破骨细胞内部的超微结构，例如阿仑膦酸钠药物的主要作用机制就是能够与破骨细胞的内膜部分进行选择性结合，进而抑制破骨细胞的功能（这一作用机制同时也合理解释了双膦酸盐类抗骨质疏松症药物在人体内具有较长的半衰期的原因），该类药物一旦与骨质结合，在骨吸收的活动期也能够被破骨细胞摄取，而进入细胞内部的双膦酸盐类物质能够通过生理生化反应史乳酸的分泌减少，进而抑制溶酶体酶等的活性，使破骨细胞失去原有的功能。最近又有人提出9，双膦酸盐类抗骨质疏松症药物也可能是通过影响成骨细胞对骨溶解的过程而发挥其生理功能的。1.2药物特点双磷酸盐是类与钙晶体有高度亲和力的人工化合物，这类化合物于60年代末期开始运用于临床，用它来抑制和溶解钙结晶10。原来是用来治疗各种类型的尿路结石，但是在治疗过程中我们逐渐发现，该类化合物还具有较强的抑制骨吸收的作用，于是用它来治疗各种导致骨吸收增强的疾病，如变形性骨炎及肿瘤性高钙血疚。随后欧美国家的科学家才开始对该药防治骨质疏松症的作用进行了较为系统的研究。进入90年代后，该类药物已成为目前用于防治骨质疏松症的主要药物之一。1.2.1化学结构特点双膦酸盐分子由两个磷酸根与一个中心碳原子(偕位)接连，形成基本的PCP结构可取代骨内的P一0一P结构，因此其在体内不易被酶分解，也不容易发生生物降解。双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚11。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠，其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大。20世纪80年代时，Goyal等人12 在文献研究中发现了在尿液中和血浆中存在的焦磷酸盐能够显著性的发挥抑制异位钙化的作用，但是以口服方式服用的焦磷酸盐并没有任何效果，而以注射给药方式又能迅速被酶类快速水解而失活，在以后的研究中还发现焦磷酸盐结构中的P-O-P基团被P-C-P基团取代后就能够显著性改善焦磷酸盐类药物的理化性质，主要表现在增强水解酶的稳定性和降低毒副作用等，随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。1.2.2药物法结构修饰与药效特点 双膦酸盐类抗骨质疏松药物在人体内能够与羟磷灰石的表面紧密吸附（但不像焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解），发生这种结合后，羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙，进而使转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制，达到治疗和预防疾病的目的13。 在双膦酸盐类抗骨质疏松症药物中14，帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠（结构特点为R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大）分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍；R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠，其活性比依替膦酸钠强1万倍。R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸钠的药物作用强度为依替膦酸钠的5000倍。但是口服双膦酸盐的生物利用度很低,吸收率往往仅为口服剂量的1%3%, 并受食物、钙剂、铁剂、咖啡、茶和橙汁的影响。双膦酸盐迅速从血浆中清除,约50%沉积于骨,在骨中的半衰期很长,其余的随尿液排泄。1.2.3药物不良反应特点双膦酸盐药物的整体安全性良好15。由于双磷酸盐与骨组织结合力良好且稳定，因而长期使用影响骨代谢，抑制新骨生成，会出现骨老化，如遇轻微骨折，亦影响新骨生成和骨折修复;骨老化的结果是骨脆性增加，受外力冲击易发生骨折，一旦发生骨折，亦不易愈合。另外，口服双膦酸盐可出现胃肠道不适,其中含氮双膦酸盐(如阿仑膦酸钠)还可能引起食管炎,但极为罕见。静脉注射含氮双膦酸盐可导致一过性的急性期反应如发热、肌肉骨骼疼痛等,一般较轻微,可在随后疗程中减弱或消失。下颌骨坏死常见于接受高剂量双膦酸盐治疗的肿瘤患者中,在骨质疏松治疗中极为罕见,发生率约为十万分之一,并且目前骨质疏松症中双膦酸盐治疗与下颌骨坏死的关系还未确定。1.3双膦酸盐药物分类根据分子结构特点双膦酸盐可以分为含氨基类和不含氨基类两大类16：含氨基类的双膦酸盐类药物例如Alendrinate 、Ibandronate等能够通过抑制GTP结合蛋白转录后的修饰，使破骨细胞活性丧失导致破骨细胞凋亡。不含含氨基类的双膦酸盐类药物例如Clodronate等能够在细胞内代谢生成亚甲蓝，该物质能够在体内积累而使破骨细胞活性降低，达到治疗目的。根据研发顺序特点分类可以分为三代：第一代的双膦酸盐药物以依替膦酸钠为代表，首先由美国的Proter & Gamble公司于1987年上市。第二代的双膦酸盐药物有氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠等，第三代的双膦酸盐药物如阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠,奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。2双膦酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位分析双膦酸盐是临床广泛应用的骨质疏松症一线防治药物，目前双膦酸盐药物已广泛用于治疗绝经后女性骨质疏松症、男性骨质疏松症及糖皮质激素诱发骨质疏松症等17，在抗骨质疏松治疗过程中具有十分重要的地位。2.1双磷酸盐类药物制剂在抗骨质疏松治疗中的地位常用的羟乙磷酸钠 (商品名称邦得林)用于治疗骨质疏松症是由于该类药物能抑制骨的吸收，干扰破骨细胞的功能，影响破骨细胞早期活性，改变骨基质性能，骨基质对破骨细胞最终形成限制其活性起重要作用。伊班膦酸3年治疗将脊柱骨折发生率降低了约50%，对于既往发生过脊柱骨折的患者,利塞膦酸钠3年治疗将脊柱骨折发生率降低了41%49%,非脊柱骨折发生率降低了36%18。关于静脉注射双膦酸盐制剂唑来膦酸,在期临床研究结果的基础上,一项纳入7500余例绝经后骨质疏松症患者的大型期临床研究最近完成19。该研究评价了唑来膦酸每年1次单剂静脉注射5 mg(注射时间至少15 分钟)、连续3年的疗效。结果显示,与安慰剂组相比,唑来膦酸可将椎骨、髋骨和非椎骨的骨折发生率分别降低70%、41%和25%。另一项研究显示20,首次髋骨骨折后早期为患者静脉注射唑来膦酸可降低再次骨折的风险和伴随的死亡率。相关文献报道对既往发生过脊柱骨折的患者应用阿仑膦酸钠进行治疗，3年后的疗效统计结果显示了脊柱、髋骨和腕骨骨折发生率降低了约50%，而没有脊柱骨折史的患者,阿仑膦酸钠 3年治疗将脊柱骨折发生率降低了48%，具有显著的临床效果。有临床研究21表明双膦酸盐类药物对骨折愈合无不利影响：1项随机对照研究纳入46例3565岁因膝关节炎行高位胫骨切开术的患者，术后4周单次静脉注射4 mg唑来膦酸或安慰剂，术后10周发现，唑来膦酸组与安慰剂组患者骨痂密度和骨矿含量差异无统计学意义。另l项回顾性研究22纳入195例骨折患者，其中42例在骨折前服用双膦酸盐类药物 1个月以上(86者服阿仑膦酸钠，14者服利塞膦酸钠)，以153例未服双膦酸盐类药物者作为对照组。2组桡骨远端骨折达影像学愈合的时间分别为：对照组(4914)d，双膦酸盐类药物组(5517)d，2组差异无统计学意义。此外，还有临床研究23 表明了双膦酸盐类抗骨质疏松症药物应用于骨折手术患者的手术植入物中能够显著性提高其稳定性：有一项随机对照实验探讨了16例老年患者（年龄超过65岁）、骨密度T评分一25以下的髋部骨折的女性，在骨折后的内固定手术后，将固定螺钉分别置入股骨干皮质骨和股骨头松质骨中，手术后给予患者阿仑膦酸钠(每周的给药剂量为70毫克)进行治疗，连续治疗三个月后，阿仑膦酸钠组患者的螺钉平均拔除力矩显著高于植入力矩，由此可以推断出阿仑膦酸钠药物对提高老年女性骨质疏松性髋部骨折植入螺钉的稳定性具有重要的意义。2.2双膦酸盐的联合用药在抗骨质疏松治疗中的地位目前多数研究显示24-25,与单独使用一种药物相比,联合使用两种骨吸收抑制剂可使骨吸收下降更显著,继而导致BMD更显著增加。但能否更进一步降低骨折风险尚待研究。如果在使用小剂量激素替代疗法来缓解绝经期症状的有限疗程内联合使用双膦酸盐,可适当降低骨转换率,而仅靠小剂量激素替代疗法可能达不到这一效果。选择性雌激素受体调节剂与双膦酸盐合用对骨并未显示有害,但该联合疗法能否减少骨折发生、以及药物经济学前景如何仍有待研究。 有研究表明26,PTH与阿仑膦酸钠不需要联合使用,因阿仑膦酸可能会降低PTH的疗效。其他抗骨吸收药物是否也会影响PTH效果还有待考证,而一些初步研究也证实选择性雌激素受体调节剂及其他双膦酸盐(利塞膦酸)对PTH作用的抑制程度要弱于阿仑膦酸钠。虽然抗骨吸收药物与PTH的联合使用缺乏临床意义,但不可否认两者序贯治疗的价值。有数据表明,在PTH治疗后使用选择性雌激素受体调节剂或双膦酸盐药物可以更好保留PTH对骨结构的有益作用。3双膦酸盐在抗骨质疏松治疗中的前景展望人们希望双膦酸盐类抗骨质疏松药物未来的发展是制成具有以下三个特点的药物：一是抗骨吸收活性更强；二是药物应用的剂量更小，不良反应更少；三是给药更方便，患者用药的依从性更高。纵观双膦酸类药物的发展过程，从第一代药物到第三代，其分子生物活性也由弱变强，对药物基团的修饰也由简单到复杂（间接改变其脂溶性：脂溶性由小到大），在药效增强的同时降低毒副作用，随着医药科研领域对双膦酸盐类抗骨质疏松药物构效关系和作用机制研究的深入，一些新型的、作用效果更强的、不良反应更少的双膦酸盐类药物将有希望被开发出来。强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势双膦酸盐化学结构的不断演变使得其活性不断增强双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题临床研究结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效预防骨相关事件更有效其他双膦酸盐治疗失败时，换用唑来膦酸仍能缓解骨痛唑来膦酸的适应症更加广泛，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐。双膦酸盐类药物特有的分子结构决定了其在治疗骨质疏松症方面具有优秀的趋骨性能和高效的抑制骨吸收的功能，是目前在临床上用于预防和治疗代谢性骨骼类疾病的主要药物之一，随着分子靶向药物技术的发展，将双膦酸盐类抗骨质疏松药物加以修饰后制成靶向药物市近年来研究的热点。4总结双膦酸盐类抗骨质疏松症药物是目前临床上用于防治骨质疏松症的常用药物，这类药物对骨折愈合过程的影响与双膦酸盐药物的种类、给药剂量和患者的用药依从性有很大的关系，给予患者大剂量的双膦酸盐药物进行治疗，可能会使患者存在骨折延迟愈合或不愈合的风险，但是很多临床研究结果同时发现了常规剂量的双膦酸盐药物对骨折愈合无明显不利影响，且有利于增加骨折手术内固定植入物的稳定性。另外，双膦酸盐类抗骨质疏松症药物对糖皮质激素诱发骨质疏松症、男性骨质疏松症及儿童骨质疏松症如成骨不全症等合并骨折愈合的影响，目前鲜见报道，值得进一步探讨。参考文献1杜雪平,黄凯,孙艳格等.北京市社区医务人员骨质疏松症相关知识认知状况调查J.中国全科医学,2013,16(14):1646-1647,1651.2孙丽莎,陈秋,尹华富等.社区人群骨质疏松症影响因素调查J.山东医药,2013,53(14):64-65.3刘涛(综述),任成山(审校).雷奈酸锶防治骨质疏松症的研究进展J.重庆医学,2013,(22):2674-2676.4王春燕,何成奇.骨质疏松症治疗中的运动疗法J.中国组织工程研究,2013,(37):6657-6663.5周建烈,李乃青.美国NOF预防和治疗骨质疏松的最新临床指南简介J.中国骨质疏松杂志,2009,15(6):471-472.6丁远远,崔健君,周凤华等.静脉应用双膦酸盐治疗原发骨质疏松痛J.实用药物与临床,2010,13(2):109-110.7长期大剂量双膦酸盐应用是否会导致骨过度矿化J.中华医学杂志,2009,89(42):2968-2971.8韩桂艳,王鸥,邢小平等.静脉用双膦酸盐在原发性甲状旁腺功能亢进症并高钙危象中的作用J.中华内科杂志,2009,48(9):729-733.9胡有忠,徐娟,何磊等.锝99Tc-亚甲基双膦酸盐治疗老年女性绝经后骨质疏松症中的疗效观察J.中国骨质疏松杂志,2010,16(10):763-764,769.10马在松,许建中.溶骨性骨转移瘤形成的细胞和分子机制及双膦酸盐的防治作用J.重庆医学,2005,34(7):1012-1013.11常选妞.利塞膦酸钠的合成及结构表征D.河南师范大学,2006.DOI:10.7666/ 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