抗栓抗凝基础培训PPT课件

.,1,止凝血、血栓形成与血栓栓塞性疾病基础,.,2,概要,心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理心血管血栓栓塞性疾病-动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征常用抗栓溶栓药物作用机制,.,3,心血管系统解剖生理基础,.,4,.,5,.,6,冠脉循环:心脏-泵血动力器官本身营养和能量来源-冠状动脉:起于主动脉根部，分左右两支行于心脏表面，从心外膜穿入心壁形成丰富毛细血管网-冠状静脉伴行冠状动脉收集静脉血，经冠状静脉窦回流右心房,冠脉循环,.,7,冠脉循环,冠脉供血特点1心脏收缩时，血液不易通过，舒张时，心肌得到足够的血供2心肌毛细血管密度高，约为2500根/mm2，每个心肌细胞伴随一支毛细血管，有利摄氧和物质交换3冠脉之间有丰富吻合支、侧支冠脉阻力小，血流量大，占心排血量的5%，确保心脏有足够的营养,.,8,左主干,左回旋支,左前降支,右冠脉,.,9,.,10,生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis292:1875-1882,ADP-受体拮抗剂抵克利得氯吡格雷,血栓素A2抑制剂剂阿司匹林,糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体抑制剂阿昔单抗埃替巴肽替罗非班,ADP对血小板聚集的放大作用,.,51,COX(环氧化酶)ADP(5二磷酸腺苷)TXA2(血栓素),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla纤维蛋白原受体,活化,ASA,氯吡格雷和阿司匹林的协同作用,SchaferAI.AmJMed1996;101:199209.,52,氯吡格雷（波立维）的药理学1,吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速的肝脏代谢半衰期:8小时，但对于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作用才结束（血小板的寿命大约为710天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次，2小时即起效，但3天后才能达到治疗的平台期（4060%的抑制率）负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果,1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:34777.,53,氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量（维持量）,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10mg,25mg,50mg,75mg,100mg,250mgb.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制%,血小板聚集,噻氯匹定,54,负荷量氯吡格雷在3小时内提供快速和全部的抗血小板效果1,1.Dataonfile,Sanofi-Synthlabo,1999,internalreportPDY3494.,100,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间(小时),平均抑制(%),氯吡格雷,75mg,氯吡格雷,300mg,*,与氯吡格雷75mg比较，*p剂量依赖性,(1)SAMAMAM.,ACARJ.,Traitementsantithrombotiques.MASSONed1993,注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用；同时清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，并最终影响抗凝效果与剂量的非线性关系,67,普通肝素,药代动力学的局限性注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用；清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，强度与持续时间不与给药剂量成正比；在固定治疗剂量下剂量响应的不可预测性。,HirshJ,WarkentinTE,ShaughnessySG,etal.Heparinandlow-molecular-weightheparin:mechanismsofaction,pharmacokinetics,dosing,monitoring,efficacy,andsafety.Chest.2001;119(1suppl):64S94S.,68,普通肝素,生理特性局限性-结合于血小板，影响其功能导致出血副作用,69,普通肝素,抗凝局限性-抗Xa:IIa活性比值1：1抗凝作用的同时增加出血副作用,70,肝素分子量大小与抗凝血酶结合的不同,低分子肝素以及超低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,低分子肝素少于18个糖单位，对凝血因子IIa的作用较小,但可使Xa失活的活性更强，如依诺肝素的抗Xa/抗IIa比=34:1,普通肝素都有18个以上的糖单位，形成的肝素-AT复合物对IIa和Xa具有同等灭活作用（1：1）,71,Xa，IIa因子的比例的意义：,对Xa因子的灭活越强，产生的抗凝作用越强；对IIa因子的灭活，将抑制正常的出血止血过程，引起出血的副作用。,抗Xa:IIa活性比值越高抗凝作用也越强，同时出血副作用发生率也相对更低。,72,普通肝素的局限性:,高度变化的剂量-响应，无法预测的抗凝血效果（由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除），生物利用度差。与血小板结合抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关肝素导致的血小板减少症需aPTT监测疗效反跳？停药后(血栓形成过程的恢复或加剧）缺血事件增加抗Xa:抗IIa=1:1易导致非病变部位的出血,74,发展低分子量肝素(LMWH)的目的：,保持最大限度的抗因子X作用最大限度的抗凝作用具有最小的抗凝血酶(IIa)作用最小出血危险性,低分子量肝素(LMWH),低分子肝素的不同,平均分子量抗Xa:抗IIa比值药代动力学、药效学特性循证医学（略）适应症及指南的观点,少于18个糖单位不能灭火因子IIa,临床常用的几种低分子肝素,来自FDA的最新消息(2007年5月18日）：,FDA批准克赛可用于大多数类型的严重心脏病,克赛是在美国批准的适应症最多的低分子肝素,FDA的批准基于里程碑的研究ExTRACT-TIMI25的研究结果在接受溶栓及内科治疗的急性STEMI患者中，证明克赛可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率，疗效显著优于普通肝素，而出血的风险相当“在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，该药治疗谱贯穿了包括不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心梗（UA/NSTEMI）以及ST段抬高性心梗（STEMI）在内的所有急性冠脉综合征,ExTRACT-TIMI25研究的首席研究员、哈佛大学医学院(HarvardMedicalSchool)医学教授、布莱根妇女医院(BrighamandWomensHospital)SamuelA.Levine心脏科主管、TIMIStudyGroups高级研究员ElliottAntman医学博士,克赛拥有最广泛适应症的低分子肝素,急性STEMI,.,93,溶栓药物,.,94,纤溶,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白原,激活,外源性:t-PA,尿激酶,内源性:因子XIIa,HMWK,激肽释放酶,外来的:链激酶,纤维蛋白（原）降解产物,.,95,streptokinase(SK)urokinase(UK)alteplase(t-PA)reteplase(r-PA)anistreplase