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AChE抑制剂AD全程管理的重要选择,CN-ART-04-20180419-22094,1,学习交流PPT,主要内容,2,学习交流PPT,AlzheimersDiseaseInternationalWorldAlzheimerreport2015.,全球痴呆患病人数增长迅速，预计2050年将高达1.315亿人,据2015年世界阿尔茨海默病报告显示（60岁人群）：,2015年全世界有4680万人患有痴呆，这个数字几乎每20年翻一番,1.315亿,7470万,4680万,2015年,2030年,2050年,3,学习交流PPT,刘伯源,等.中华流行病学杂志.2016,37(11):1541-1545.,中国老年期(60岁)痴呆总患病率高达5.15且随年龄的增加而显著增加,一项探讨2000-2015年中国60岁人群老年期痴呆患病率的Meta分析显示：老年期痴呆患病率为5.15(95CI;4.21-6.09%),且年龄越大者患病率越高AD是最主要的痴呆类型，患病率为3.56,CI,confidenceinterval,置信区间,4,学习交流PPT,AlzheimersAssociation.Alzheimers217(4558):408-14.,ACh,acetylcholine,乙酰胆碱,8,学习交流PPT,DemetriusLA,etal.FrontPhysiol.2015Jan14;5:522.,淀粉样蛋白级联学说是最近25年的主流观点,淀粉样蛋白级联学说认为，A在脑内沉积是痴呆病理改变的关键环节；而A基因或涉及A加工的相关基因发生突变是引起A生成与清除之间平衡失调的重要病因,A,amyloid-protein,-淀粉样蛋白,9,学习交流PPT,1.MurrayMEetal.Brain.2015May;138(Pt5):1370-81.2.BakotaL,etal.Drugs.2016Mar;76(3):301-13.3.IqbalK,etal.NatRevNeurol.2016Jan;12(1):15-27.,一项美国梅奥诊所对1375份AD患者大脑样本的尸检分析发现，功能失调的tau蛋白积聚可能是AD患者认知能力下降和记忆力减退的真正源头1,tau蛋白学说或将揭开AD发病真相,神经退化三联征及tau蛋白异常磷酸化的神经损伤机制2,tau蛋白异常磷酸化引起神经损伤3,10,学习交流PPT,W.SueT.Griffin.NEnglJMed.2013Feb21;368(8):770-1.,AD炎症学说异军突起，逐渐引起学术界重视,神经炎症反应在清除脑内凋亡的细胞碎片、应答病原体入侵等发挥重要作用，但若炎症反应失控或长期存在，将会对大脑产生损害，这种情况在AD中同样存在,APP,-amyloidprecursorprotein,-淀粉样前体蛋白,11,学习交流PPT,主要内容,12,学习交流PPT,CummingsJL,etal.AlzheimersResTher.2014Jul3;6(4):37.,AD新药研发失败率高达99.6%基于胆碱能学说的药物是治疗AD的基础用药,2002-2012年期间，共有244种化合物用于AD新药研发，而成功上市的AD药物仅有1个，药品研发失败率高达99.6%FDA历史上仅批准6个用于AD临床治疗的药物：他克林（已退市）、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚和美金刚/多奈哌齐复方制剂,13,学习交流PPT,1.DoodyRSetal.Neurology.2001;56:1154-66.2.2009NICEDementia:Donepezil,galantamine,rivastigmine(review)andmemantineforthetreatmentofAlzheimersdisease.3.贾建平,等.中国痴呆与认知障碍诊治指南(2015年版).人民卫生出版社,第二版.P48-494.OBrienJT,etalJournalofPsychopharmacology,2017,31(2):147-168.,国内外权威指南推荐AChEI在AD全程中的应用,AChEI,acetylcholinesteraseinhibitor,乙酰胆碱酯酶抑制剂,14,学习交流PPT,张明园，等.中国精神障碍防治指南丛书，第4册.老年期痴呆防治指南,AD病情持续进展，需建立全程管理目标,BADL:BasicActivitiesofDailyLiving，基础日常生活能力;MMSE,Mini-mentalStateExamination,简易智力状态检查量表MCI,mildcognitiveimpairment,轻度认知障碍,15,学习交流PPT,中国食药监总局批准：多奈哌齐成为中国唯一AD全程治疗药物,多奈哌齐获得CFDA批准额外重度AD适应症，成为中国唯一涵盖轻、中及重度AD全程适应症的对症治疗药物,CFDA,ChinaFoodandDrugAdministration,国家食品药品监督管理总局,16,学习交流PPT,多奈哌齐全面改善轻-中-重度AD患者临床症状,荟萃分析：纳入24项随机对照临床研究，共5796例轻、中、重AD患者,BirksJ,HarveyRJ.CochraneDatabaseSystRev.2006Jan25;(1):CD001190.,17,学习交流PPT,AD患者长期坚持使用多奈哌齐，安全有效,RogersSL,etal.EurNeuropsychopharmacol.2000May;10(3):195-203.,长期随访研究：评估多奈哌齐治疗轻至中重度AD患者的长期（4.9年）疗效和安全性在研究前6-9个月，患者ADAS-cog和CDR-SB平均评分显示出明显的临床改善，此后评分也仍优于未经治疗的历史队列最常见不良事件与神经系统和消化系统有关，不良反应多为轻微和短时性，无需调整剂量即自行消失，AD患者对长达4.9年的多奈哌齐治疗耐受性良好,ADAS-Cog,AlzheimersDiseaseAssessmentScale-Cognitivesection,阿尔茨海默病评定量表-认知；CDR-SB,ClinicalDementiaRatingscaleSumofBoxes,临床痴呆评定量表总分,18,学习交流PPT,主要内容,19,学习交流PPT,目前AD治疗过程中存在的误区,20,学习交流PPT,AD患者接受ChEIs治疗：越早治疗，获益越多,一项综述，对RCTs中的ChEIs初始治疗方案、剂量、治疗周期、给药方式等进行综合性回顾分析结果显示：与未接受治疗或治疗较晚相比，早治疗可有效延缓AD患者认知功能降低,SmallG,etal.AlzheimersDement.2011;7:177-84.,早治疗和晚治疗的疗效示意图,RCTs,Randomizedcontrolledtrials,随机对照试验ChEIs,cholinesteraseinhibitors,乙酰胆碱酯酶抑制剂,21,学习交流PPT,一经诊断，尽早治疗：有助于延缓AD患者疾病进展,一项多中心、随机、双盲对照研究，纳入286例AD患者，一组从确诊即开始多奈哌齐治疗,另一组先用安慰剂1年后再用多奈哌齐治疗研究结果显示：一经诊断，即刻开始多奈哌齐治疗的AD患者，其疾病进展显著慢于延迟治疗的患者,WhiteheadA,etal.IntJGeriatrPsychiatry.2004;19624-633.,22,学习交流PPT,SmallG,etal.AlzheimersDement.2011;7:177-84.,相较于早期低剂量早期高剂量ChEIs治疗更利于延缓AD病程进展,AD导致的能力丧失是不可逆的，应尽早开始有利的治疗措施，在患者耐受的前提下尽快增加药物剂量确诊后前几个月的剂量可能会影响患者随后几年的结局，一开始就给予高剂量药物治疗可延缓病程发展,23,学习交流PPT,前瞻性、观察性、多中心研究：纳入681例AD患者（MMSE10-26），旨在研究AD患者最初6个月内接受ChEI治疗与寿命之间的关系结果显示，最初6个月内接受较高剂量ChEI治疗的AD患者，其治疗后平均生存时间显著高于接受较低剂量ChEI治疗的AD患者(6.022.82vs4.762.09年),WattmoC,etal.BMCNeurol.2014Sep10;14:173.,相较于早期低剂量，早期高剂量ChEIs治疗可延长AD患者15个月生存期,24,学习交流PPT,HowardR,etal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):893-903.,Domino研究：中-重度AD患者持续使用多奈哌齐具有更多认知和功能获益,研究是一项随机对照试验：纳入295例使用多奈哌齐(3个月)的中重度AD患者(MMSE5-13)，分为持续使用多奈哌齐组和停用多奈哌齐组(无论是否加用美金刚)，评估52周内患者认知能力(MMSE)和日常生活能力(BADLS)的变化,结论：中重度AD患者继续使用多奈哌齐12个月可获得显著的认知和功能的获益,MMSE:继续多奈哌齐组比停止多奈哌齐组高1.9分(P0.001)加用美金刚组比不用美金刚剂组高1.2分(P0.001)联用美金刚比持续单独多奈哌齐治疗，SMMSE高0.8分(P=0.07)BADLS继续多奈哌齐组比停用多奈哌齐组低3.0分(P0.001)使用美金刚组比不用美金刚组低1.5分(P=0.02)多奈哌齐联用美金刚比继续单独多奈哌齐治疗，BADLS低0.5(P=0.57),BADL:BasicActivitiesofDailyLiving，基础日常生活能力;MMSE,Mini-mentalStateExamination,简易智力状态检查量表,