保列治新员工培训资料-2－保列治研发史

历史回顾： 5-还原酶缺乏症的发现与选择性II型5-还原酶抑制剂的开发,示意图,下丘脑,垂体,T,DHT,前列腺,5a还原酶,促性腺激素释放激素,促性腺激素,睾丸,BPH,前列腺疾病:根本原因的发现,初期观察前列腺组织对雄激素有依赖性的认识可追溯到约翰.亨特的工作。这位苏格兰人是公认的外科学的鼻祖，他在1786年就发现了阉割的公牛前列腺较小。在19世纪末期就已表明，去势可阻止前列腺增大，诱导前列腺缩小。1895 - White, J.W.: 前列腺肥大病人双侧去势治疗的结果. Ann. Surg., 22: 11896 - Cabot, A.T.; 前列腺增大病人去势治疗的问题. Ann. Surg. , 24: 265,中国的太监早在公元前8世纪，中国皇帝就用太监保护妃子。中国皇帝将男子阉割去势后，留在宫中做侍从，专门护卫妃子。,前列腺疾病:根本原因的发现,前列腺疾病:发现根本原因,最后一位阉割歌手意大利的阉割歌手在教堂内唱次高音在17和18世纪的意大利，每年约有4,0005,000名男孩做阉割手术，目的就是培养他们在教堂唱次高音,最著名的阉割歌手是卡洛斯.布拉奇（17051782），艺名叫法里奈黎，他有一副传奇式的歌喉，能跨从C3 (131 Hz) 小调到 D6 (1175 Hz)大调的三个八度音阶 。他的肺活量也非常大，可以持续一分钟唱一个音符而不需要换气。,1940年 向前迈进了一步胡金斯和史蒂文斯研究了3例重症BPH（良性前列腺增生症）病人去势后前列腺组织学的变化情况结果表明，睾丸和BPH有明显的相关性，提出了睾丸激素在BPH发生中所起的作用,前列腺疾病:发现根本原因,1968年 双氢睾丸酮 引人注目布鲁乔夫斯基和威尔逊确定了双氢睾丸酮而非睾丸酮是前列腺中的主要雄激素提出DHT可能是在前列腺内起主要雄激素作用的介质的假说,前列腺疾病:发现根本原因,1970 年代斯特里和威尔逊开始研究在增生的前列腺组织中DHT水平是否升高与正常前列腺组织相比，增生前列腺组织中DHT浓度平均升高5倍但是，DHT增高与年龄有关，并不能因此断定DHT就是BPH的病因,前列腺疾病:发现根本原因,1974 年- 男性5还原酶缺乏症的遗传模型1974年描述了5还原酶缺乏症所导致的男性假两性畸形病人特点: DHT明显降低睾丸酮水平正常前列腺小 (终生)不发生 BPH,前列腺疾病:发现根本原因,Imperato-McGinley J, et al. Steroid 5 alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186:1213-1215.Walsh PC, et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med. 1974;291:944-949.,前列腺疾病:发现根本原因,90年代初期 - 在2个基因编码上发现5a- 还原酶的两个同工酶在男性中发现的5-还原酶的两种同工酶，具有两个不同的基因编码根据其发现顺序，分别将这两个同工酶命名为型和型5-还原酶后来的遗传学研究证实， 5-还原酶缺乏症病人是由于编码型的5-还原酶同工酶的基因发生了突变,Jenkins EP, et al. Genetic and pharmacological evidence for more than one human steroid 5 alpha-reductase. J Clin Invest. 1992;89:293-300.Russell DW, Wilson JD. Steroid 5a-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem. 1994;63:25-61.,成年男性组织内5 -还原酶同工酶 活性,*遗传性缺乏症,I型5a-还原酶,头皮,面部,胸/背皮肤,肝脏,肾上腺,肾脏,皮下腺体,脑,II型5a-还原酶*,头皮 毛囊,胡须,胸部皮肤,精囊,前列腺,附睾,包皮/阴囊,肝脏,研发 II型 5-还原酶抑制剂的理论基础,遗传性 II 型5-还原酶缺乏症的发病机理与特异性 雄激素DHT有关已知 II 型5-还原酶直接定位于前列腺这就形成了下列假说：特异性地抑制 II 型 5-还原酶即能抑制DHT生成，就可能治疗BPH的重要致病因素,H,-还原酶,治疗药物的设计发明保列治,从 1974 年到 1989年，开发了众多显示有疗效的5-还原酶抑制剂MK-906选择性抑制 II型 5-还原酶同工酶，MK-906 (保列治)能有效降低血清DHT水平,Stoner E, Guess H. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5-reductase inhibitors. The Endocrinologist. 1995;5:1-7.,O,OH,睾丸酮,O,OH,双氢睾丸酮,H,N,H,O,CONHC(CH,3,保列治,NADPH,5,保列治 (非那雄胺),是 II型 5-还原酶的特异性竞争性抑制剂显著降低血清及前列腺组织内DHT水平睾丸酮水平约升高10%20%，但在生理范围内对雄激素受体无亲和力,治疗7天后，前列腺组织内DHT水平迅速而显著地降低,安慰剂,5 mg,10 mg,50 mg,100 mg,前列腺组织内 DHT 水平 (ng/g),0,5,治疗反应的顺序,DHT 抑制,缩小,尿流加快,疾病停止发展,症状改善,* p .05: 5 mg 与安慰剂比较; * p .01: 5 mg与安慰剂比较,*,长期改善 尿路 症状 前列腺体积 尿流 远期并发症 ,保列治 TM:大量的临床研究双盲对照试验,研究代号N 时间北美 895 1-yr国际 750 1-yrSCARP 707 2-yrPROSPECT 613 2-yrPROWESS 3,270 2-yrPLESS 3,040 4-yrMTOPS (*) 3,047 5.5-yrPCPT (*) 10,882 7-yr,前列腺癌预防试验,(*) MTOPS: 由美国国立卫生研究所资助开展 （NIH）(*) PCPT: 由美国国立癌症研究所资助开展 (NCI),长期改善 症状 前列腺体积 尿流速率 尿路远期并发症 持 续 持续 持续 持续 持 续 持续 持 续 持续 持续 持 续 持 续 持续 持续,保列治 : 大量的临床研究,研究代号 设计北美研究 5年开放性延伸 延伸国际研究 5年开放性 延伸 延伸斯堪地纳维亚研究 6个月双盲5.5年开放延伸 开放延伸 PLESS 延伸 2年开放性 延伸,多年的集中研究,5-还原酶抑制剂研究和开发时间表,默克公司的档案材料,默克公司研制的第一个抗雄激素制剂,1968,1972,1976,1980,1984,1988,1992,1996,2000,开发了5 -还原酶的生物测定方法,研究了典型性5 还原酶缺乏症，发现了新靶点第一个非那雄胺样叠氮类固醇抑制剂,发明保列治,保列治在 I-II期试验中有效,保列治 III期试验启动,在美国批准了保列治,发表了两年研究结果,得到了4-, 5-, 6-年研究结果，发表了PLESS试验结果,WHOBPH 指南,发表了PCPT试验结果,2002,2004,发表了MTOPS试验结果,保列治 我们已经证明了什么,持续缓解症状改善尿流 缩小体积减少需要手术的可能性减少尿潴留的发生有10多年卓越的安全性研究记录,附加的益处,治疗男性脱发-已有适应症治疗女性多毛症治疗BPH所导致的血尿正在继续研究治疗前列腺炎的效果治疗根治性前列腺切除术后PSA水平缓慢升高 Andriole G, et al. 前列腺癌根治性前列腺切除