从骨质疏松诊疗指南看唑来膦酸的应用

从骨质疏松性骨折诊疗指南看唑来膦酸的应用,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,2017版指南更新：简化“骨质疏松症”定义，同时明确“骨质疏松性骨折”定义,*：指人体从站立高度或低于站立高度跌倒产生的作用力#：与创伤性骨折不同，是基于全身骨质疏松存在的一个局部骨组织病变，是骨强度下降的明确体现,骨质疏松症和骨质疏松性骨折定义,骨质疏松性骨折为中老年最常见骨骼疾病,2013年IOF报告：全球每3秒钟有1例骨质疏松性骨折发生，约50%的女性和20%的男性在50岁之后会遭遇初次骨质疏松性骨折,1.中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-102.CurtisJ,etal.JAmMedDirAssoc.2010October;11(8):584591.,骨质疏松性骨折特点,2017版与2008版指南关于“骨折特点”更新对比,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,2017版指南关于”骨折的临床表现”与2008版类似,骨质疏松性骨折的临床表现,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,骨质疏松性骨折的影像学检查,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,影像学检查：主要包括X线、CT、MRI以及ECT(2017版新增),DXA测量值是国际公认的骨质疏松诊断的金标准,WHO推荐骨密度诊断标准,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,SD：标准偏差,发生了脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症DXA测量骨密度的部位：中轴骨（临床常用L1L4及髋部）四肢骨（如足跟及腕部）的骨密度检测结果只能作为筛查指标,骨质疏松性骨折的实验室检查,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,血沉、性腺激素、25OHD、1,25(OH)2D、甲状旁腺激素、24小时尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析血尿轻链、肿瘤标志物放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等,血尿常规肝肾功能血钙血磷碱性磷酸酶等,IOF推荐：型骨胶原氨基末端肽（P1NP）型胶原羧基末端肽（SCTX）,选择性检查项目,骨转换生化标志物,基本检查项目,在诊断原发性骨质疏松性骨折时，应排除影响骨代谢的疾病或药物的干扰实验室检查：基本项目检查、选择性项目检查以及骨转换生化标志物,2017版指南新增：骨质疏松性骨折诊疗原则及流程,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,应结合患者的年龄、性别、绝经史、脆性骨折史、临床表现及影像学和（或）骨密度检查结果进行综合分析，作出诊断,骨质疏松性骨折治疗原则,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,具体治疗原则如下：治疗强调个体化，可采用非手术或手术治疗具体治疗应根据骨折部位、类型、骨质疏松程度和患者状况而定，权衡手术/非手术利弊，做出合理选择多见于老年人，整复固定应以简便、安全有效为原则，以尽早恢复伤前生活质量为目的尽量选择创伤小、对关节功能影响少的方法，不强求骨折的解剖复位，而着重于功能恢复和组织修复,常见骨质疏松性骨折的特点及诊断,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,常见骨折类型：脊柱、髋部、桡骨远端、肱骨近端骨折诊断常需要结合临床表现和影像学检查进行综合诊断,常见骨质疏松性骨折的治疗建议,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,PVP：椎体成形术；PKP：椎体后凸成形术,几种常见骨折类型的治疗：手术治疗和非手术治疗,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,骨质疏松性骨折药物干预“更新变化”,2017版更新点：本指南在骨质疏松性骨折的“药物干预”部分进行重大调整，药物分类更规范、治疗原则更详细,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-102.中华医学会骨科分会.中华骨科杂志.2008,10(28):875-878,2017版与2008版指南“药物干预”更新对比,骨质疏松性骨折干预药物按照作用机制进行阐述,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,2017版指南关于药物干预的分类和推荐意见,2017版指南新增：骨质疏松性骨折药物干预原则,需要根据骨质疏松严重程度，注重个体化原则，考虑药物的适应证和禁忌证、临床疗效、安全性、经济性和依从性等诸多因素，合理应用。,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,ESCEO（欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会）专家共识,ESCEO共识：在研究中，双膦酸盐治疗增加骨痂体积和矿化，虽然减慢骨痂重塑过程，但改善了机械强度。使用双膦酸盐可增加植入物的固定强度。即使在大型手术过后，或是在骨折后立即使用，目前也还没有观察到对骨折愈合的不良影响。,GoldhahnJ,etal.Implicationsforfracturehealingofcurrentandnewosteoporosistreatments:anESCEOconsensuspaper.CalcifTissueInt.2012,2017版指南新增:双膦酸盐类药物使用参考,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,2017版指南新增：干预治疗对骨折愈合和内植物影响,中华医学会骨科分会骨质疏松学组.中华骨科杂志.2017,37(1):1-10,双膦酸盐干预对骨折愈合的系统分析：双膦酸盐类药物使用时间与骨折愈合时间无关,英国伦敦大学学院皇家骨科医院Khan教授利用meta分析方法对符合条件的17篇文章做出系统性的分析，包括文章类型、纳入患者人口统计、双膦酸盐用药、骨折部位、骨折愈合周期，其研究的目的就是回答以下三个问题：,1、双膦酸盐类药物是否延长骨折愈合时间，提高骨不连率？2、骨折前长期服用双膦酸盐类药物是否影响骨折愈合？3、骨折后开始服用双膦酸盐类药物是否导致骨折延迟愈合及提高骨不连率？,股骨骨折患者服用双膦酸盐类药物其骨折愈合时间与对照组未见明显差异。双膦酸盐类药物使用时间（骨折前或骨折后）与骨折愈合时间未见相关性。,MolvikH,KhanW.OsteoporosInt,2015,26(4):12511260,早期使用双膦酸盐不影响桡骨远端骨折愈合或临床结局,研究背景：50名大于50岁的的骨质疏松性桡骨远端骨折患者，行桡骨远端掌侧锁定钢板内固定手术后，随机分为两组，组：24例，手术后2周起始双膦酸盐治疗，组：26例，手术后3个月后起始双膦酸盐治疗。于2周、6周、10周、16周、24周进行随访，比较两组患者骨折愈合情况和临床结局。,HSGong,CHSong,YHLee,etal.JournalofBone94-B:95660,双膦酸盐给予时机与髋部骨折愈合发生无关,HORIZON-RFT研究：亚组分析，髋部骨折手术后与第一次静脉滴注唑来膦酸的时间间隔，与骨折延迟愈合之间的关系。,Colon-EmericC,NordslettenL,OlsonS,etal.OsteoporosInt,2011,22:23292336,双膦酸盐可显著减少全髋关节置换术后假体周围的骨丢失,研究背景：随机对照研究观察注射用5mg唑来膦酸对骨质疏松患者全髋关节置换术后假体周围骨密度的影响；27例受试者接受唑来膦酸5mg治疗，24例受试者接受安慰剂治疗，分别在手术后2周及1年后给药。,假体周围骨密度测量范围按照Gruen分区法，分7个测量兴趣区Gruen1区术后1年，唑来膦酸组VS安慰剂组(+13.8%vs+1.4%,P=0.0065)；术后2年(+14.3%vs4.0%,P0.0001)Gruen7区术后1年，唑来膦酸组VS安慰剂组(8.4%vs25.4%,P0.0001)术后2年(9.6%vs27.3%,P0.0001),D.F.Scottetal.TheJournalofArthroplasty28(2013)671675,唑来膦酸可提升腰椎融合术后骨融合,研究背景：随机、安慰剂对照、三盲研究；79例单节段退行性腰椎滑脱症骨质疏松症患者在进行脊柱融合术后随机分为接受唑来膦酸输注（唑来膦酸组）或生理盐水输注（对照组）。运用功能性放射线照相术及CT扫描来评估融合状态，为期12个月。,相对于对照组，唑来膦酸组在术后3、6、9个月更频繁的观察到A级或B级植骨愈合（p0.05）。术后12个月时，植骨愈合差异无统计学意。术后12个月后，两组坚固的骨融合率无显著差异，唑来膦酸组82%，安慰剂组83%。唑来膦酸组未出现aVCF（邻近椎体压缩性骨折），而对照组中出现6例（17%）例(p0.05)。,Chen,F.andZ.Dai,etal.OsteoporosInt,2016,27(4),1469-1476.,唑来膦酸可显著减少全髋关节置换术后的假体松动,唑来膦酸组髋臼杯移位较对照组显著减少(p0.05)，随访2年时，唑来膦酸组髋臼杯水平移位0.150.6mm，垂直移位是0.060.6mm，与对照组相比具有显著差异。两组髋关节功能评分标准(Harris评分)均显著增加，ZOL更显著（P=0.008）.,研究背景：50例接受非骨水泥型全髋关节置换术（THA）后的患者给予唑来膦酸或生理盐水静脉滴注，分别于手术前、手术后7周、1年，2年，3年进行影像学、骨转换生化标志物、髋关节功能评分标准(Harris评分)，平均随访时间为2.8年。,FriedlG,adl,StihsenC,etalJBoneJointSurgAm，2009，91:274-281,唑来膦酸治疗3年显著降低患者骨折风险,HORIZON-RFT研究：唑来膦酸治疗3年显著降低患者椎体、髋部以及非椎体骨折风险，与安慰剂相比形态学椎体骨折风险降低70%、新发髋部骨折风险唑显著降低41%；非椎体骨折显著降低25%、临床椎体骨折风险显著降低77%；临床骨折风险显著降低33%，多发性形态学椎体骨折风险下降89%。,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,唑来膦酸治疗3年，显著降低骨折术后的再发骨折率、死亡率,HORIZON-RFT研究：与安慰剂组比较，唑来膦酸组骨折风险：新发临床骨折风险下降35，临床非椎体骨折风险下降27%，临床椎体骨折风险下降46，唑来膦酸盐组全因死亡率下降28%。,LylesKW,Colon-EmericCS,MagazinerJS,etal.NEnglJMed.2007,357(18):1799-1809.,唑来膦酸显著提升各部位骨密度,HORIZON-RFT研究：3年结束时，与安慰剂相比:唑来膦酸提升全髋BMD6.02%;提升椎体BMD6.71%;提升股骨颈BMD5.06%。,全髋BMD,椎体BMD,股骨颈BMD,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,骨密度随时间变化趋势,唑来膦酸显著改善骨转换标志物,HORIZON-RFT研究：与安慰剂相比，ZOL5mg治疗的患者6个月时-CTX、BSAP、P1NP水平显著下降。-CTX、BSAP、P1NP的平均水平在第36个月，分别降低55%、29%和52%。.,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,唑来膦酸的用药安全性总体良好,急性一过性不良反应初次注射后，唑来膦酸盐组6.8%的患者而安慰剂组0.7%的患者经历流感样症状（P0.001），再次注射后急性期反应发生率减低（P0.2）。肾脏安全性唑来膦酸盐组与安慰剂组相对于基线血肌酐变化无显著差异。心血管两组之间房颤发生率无显著差异，唑来膦酸盐组1.1%而安慰剂组为1.3%。低钙血症唑来膦酸盐组有3例患者(0.3%)而安慰剂组没有患者确诊低钙血症。其他治疗组有4例患者(0.4%)而安慰剂组有1例患者(0.1%)有眼病报道。主要为轻到中度，常发生在输注后3d内，3d左右缓解,LylesKW,Colon-EmericCS,MagazinerJS,etal.NEnglJMed.2007,357(18):1799-1809.,依固本品为唑来膦酸的灭菌水溶液，三批样品（批号：0809201，0809211，0809212）均为无色的澄明液体,三批样品和密固达PH值对比如下表：,国产唑来膦酸注射液与原研PH值一致,参照中国药典二部附录PH测定,国产唑来膦酸注射液与原研唑来膦酸含量和杂质含量无差异,依固制剂与密固达制剂唑来膦酸含量的比较依固制剂与密固达制剂有关物质结果比较,表唑来膦酸注射液含量测定结果,备注：RRT为杂质与主峰的相对保留时间。依固制剂与密固达制剂检出的主要为唑来膦酸主峰后面的2个杂质，杂质谱与进口制剂一致，依固中检出的单一杂质低于0.1%，单杂和总杂含量与进口制剂相当。,唑来膦酸注射液（依固）“POWER”研究介绍,唑来膦酸注射液（依固）“POWER”研究中心,目前不良事件研究结果：依固与密固达不良事件无差异,38,不良事件：北京协和医院数据截止11月10日，北京协和医院入组25例受试者，22例受试者完成用药后14日随访其中密固达组12例，依固组10例，不良事件发生率见下表：,结果显示：1.受试者使用依固与密固达后，发烧概率相当，均为50%；2.发生急性期不良事件后，30%输注依固受试者及41.7%输注密固达的受试者选择使用解热镇痛药物缓解，绝大多数受试者认为不良事件可耐受。,依固减轻医保压力，降低患者经济负担,