巨核细胞保护与用药时机 教育学习

巨核细胞保护与特比澳最佳用药时机,1,优质课件,目录,巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨,2,优质课件,目录,巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨,3,优质课件,巨核细胞凋亡是CIT的关键因素,4,优质课件,巨核细胞及其前体的凋亡是关键,研究显示，化疗药物对于巨核细胞的前体作用最强，对于干细胞和成熟巨核细胞作用相对较弱。,MbNICAALEMANY,JACKLEVIN.LeukcmiaandLymphoma,ZMM.Vol.38(1-2).pp.133-163,5,优质课件,目录,巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨,6,优质课件,TPO调控血小板生成的各个阶段,7,优质课件,基础研究（一）,8,优质课件,TPO能够降低凋亡率，提高存活率,MizuhoOsada,etal.ExperimentalHematology27(1999)131138,使用TPO,不使用TPO，随着培养时间推移，巨核细胞存活率显著下降，巨核细胞凋亡率显著上升。,使用TPO，随着培养时间推移，巨核细胞存活率显著上升，巨核细胞凋亡率变化不大。,不使用TPO,9,优质课件,基础研究（二）,10,优质课件,TPO能够减少巨核细胞凋亡,RitchieA,etal.STEMCELLS1996;14:330-336,不使用TPO,使用TPO,可以看见，应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说明巨核细胞凋亡显著减少。(此研究使用的是M07e巨核细胞),11,优质课件,TPO促进巨核细胞生长和成熟,G1期细胞,G1期细胞,二倍体细胞,二倍体细胞,此研究使用的是M07e巨核细胞,流式细胞学检测，在使用了TPO以后，二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。,使用TPO,不使用TPO,RitchieA,etal.STEMCELLS1996;14:330-336,12,优质课件,国内文献,TPO对MO7e细胞的作用探究解放军总医院肿瘤内科李自健，杨俊兰，焦顺昌，军医进修学院学报，2010年5月，第31卷，第5期,基础研究（三）,13,优质课件,TPO保护巨核细胞免受化疗药物损伤,李自健，杨俊兰，焦顺昌等.军医进修学院学报2010年32（5）,14,优质课件,目录,巨核细胞凋亡与CIT关系特比澳的巨核保护作用特比澳最佳用药时机探讨,15,优质课件,TPO治疗CIT合理应用,用药时机？用药剂量？用药疗程？,16,优质课件,峰值时间,赵永强,等.中华医学杂志,2001,81(24):1508-1511,特比澳峰值时间10-14天,17,优质课件,如果化疗结束后开始使用TPO，会造成应答峰值的推迟有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠？,TPO有效升高血小板，但达峰具有时限性,血小板值,TPO升血小板效应,PLT下降及恢复,血小板下降谷底多在10-14天,18,优质课件,Vadhan-RajS,PatelS,Bueso-RamosC,etal.JClinOncol,2003,21:3158-3167.,国外rhTPO预防用药研究进展,提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板减少的重要性,19,优质课件,VadhanTPO系列研究设计：预试验阶段,第一周期化疗不用TPO三周后接受相同方案与剂量的第二疗程化疗时用TPO,d0-3,1.2g/Kg4dose,治疗日期,Vadhan-RajS,etal.AnnInternMed.2000;132:364-8.Vadhan-RajS,etal.JClinOncol.2003;21:3158-67.Vadhan-RajS,etal.CurrHematolRep.2005;4:137-44.,20,优质课件,预试验阶段的最优组,组2：d-5,-3,-1,4,21,优质课件,VadhanTPO系列研究设计：试验阶段,a）提前应用rhTPO的剂量优化;b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。,治疗日期,22,优质课件,试验阶段的最优组,组6:d-5,4(1.2g),23,优质课件,结论：把握用药时机至关重要,提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面：增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量。巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响。促进化疗后PLT恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。,Vadhan-RajS,etal.AnnInternMed.2000;132:364-8.Vadhan-RajS,etal.JClinOncol.2003;21:3158-67.Vadhan-RajS,etal.CurrHematolRep.2005;4:137-44.,24,优质课件,国内文献,重组人血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少的研究江苏大学附属医院血液肿瘤科沈文香，陈敏斌，沈刚中国血液流变学杂志.2010;20(4)：553-564,国内临床研究（一）,25,优质课件,临床研究方法,目的：观察重组人血小板生成素（rhTPO）治疗肺癌患者化疗所致血小板减少的疗效和不良反应。方法：自身前后对照，n=18,肺癌，GC方案。筛选周期：化疗后PLT50109L入组。治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，d-3,-2,-1,+1,+8；观察指标：疗效评估指标：化疗前三日(第-3天)及化疗后(第3、6、9、12、15、18、21天)查血常规。当血小板50109/L改每日查血常规。比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况、血小板输注。安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应。,26,优质课件,特比澳能够显著提升血小板,27,优质课件,临床研究结论,1、反复化疗更容易导致血小板减少。2、预防用药可以明显降低严重的化疗相关性血小板减少的发生。3、预防用药可以减少输注血小板(22.2%vs0%)。4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好。,28,优质课件,国内文献,重组人血小板生成素治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少的临床观察武警上海市总队医院肿瘤内科魏燕，陈坚，徐周敏中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707,国内临床研究（二）,29,优质课件,临床研究方法,目的：观察rhTPO治疗化疗所致PLT减少的疗效和不良反应。方法：自身前后对照，n=25,属于常见瘤种及方案。筛选周期：化疗后PLT70109L入组。治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，化疗后6-24h,d1-7观察指标：疗效评估指标：比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况、血小板输注。安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应。,魏燕，等.中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707,30,优质课件,特比澳能够显著提升血小板,魏燕，等.中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707,31,优质课件,TPO能够加快血小板恢复,魏燕，等.中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707,32,优质课件,临床研究结论,1、rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生。2、预防用药可以加速PLT的恢复，减轻化疗引起的PLT降低程度及持续时间。3、预防用药可以减少输注血小板(8.0%vs0%)。4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好。,中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707,33,优质课件,国内文献,短程间歇预防性给予重组人血小板生成素治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的疗效上海交通大学医学院附属胸科医院徐云华成柏君陆舜中华肿瘤杂志，2011,33（5）：395-399,国内临床研究（三）,34,优质课件,临床研究方法,目的：目的评价短程间歇预防性给予重组人血小板生成素(rhTPO)治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的临床疗效。方法：前后对照，n=24,非小细胞肺癌，GC、GP方案筛选周期：化疗后PLT50109L入组。治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，d2、4、6、9观察指标：疗效评估指标：比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况、血小板输注。安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应。,徐云华,成柏君,陆舜,等.中华肿瘤杂志，2011，33（5）：395-399,35,优质课件,特比澳能够显著提升血小板,结果：用药周期血小板计数最低值明显升高、PLT50109/L和PLT100109/L的持续时间明显缩短。,徐云华,成柏君,陆舜,等.中华肿瘤杂志，2011，33（5）：395-399,36,优质课件,不同化疗方案不同年龄疗效相似,GC化疗方案,GP化疗方案,大于70岁NSCLC患者,小于70岁NSCLC患者,37,优质课件,临床研究结论,1、rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生2、特比澳可以减轻CIT的严重程度3、特比澳可以缩短CIT时间4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好,徐云华,成柏君,陆舜,等.中华肿瘤杂志，2011，33（5）：395-399,38,优质课件,多中心研究预试验,rhTPO、rhIL-11预防肺癌患者化疗后血小板减少的临床对照研究主要研究者单位：上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主要负责人：陆舜教授,国内临床研究（四）,39,优质课件,方案摘要,目的：比较rhTPO、rhIL-11预防肺癌CIT的疗效及安全性设计：前瞻性、随机化、开放、对照、多中心研究样本数：预计需要病例为144例，分两组，每组72例。诊断和入组标准：非小细胞肺癌患者拟接受GC化疗、GP化疗、NC、NP化疗或以GC、GP为主的联合化疗方案，且血小板计数50109/L的患者。,40,优质课件,治疗方案,rhTPO组：d2、4、6、9，15000U，皮下注射,41,优质课件,治疗方案,rhIL-11组：治疗周期化疗结束24-48h，d9-d15，3mg，皮下注射。,42,优质课件,疗效评估,主要疗效指标：两组血小板恢复至75109/L所需天数,次要疗效指标：1.两组PLT的最低值、治疗恢复后最高值、治疗前后血小板变化数值；2.PLT50109/L所需天数；4.两组患者第21天PLT值。对下一个化疗周期的影响（停药或减量）；5.两组患者PLT输注次数及输注量（机采单位数需换算成手工分离的单位数）；,43,优质课件,TPO对照研究-预实验结果分析,（n=28),44,优质课件,多中心研究预试验,rhTPO预防非小细胞肺癌一线GC/GP方案CIT的临床研究主要研究者单位：广东省人民医院-主要负责人：吴一龙教授,国内临床研究（五）,45,优质课件,研究背景,很多化疗方案时间超过3-5天，引起早期血小板减少（第10到12天），而rhTPO应用后约14天血小板才可以增加达到峰值。化疗结束后应用rhTPO在很多引起早期血小板减少的化疗方案中并不能产生最佳效果。对于早期血小板减少的方案，提前应用rhTPO可以增加细胞池中的成熟巨核细胞数，使血小板数量明显增加而提高血小板的最低值。,46,优质课件,目的：评价rhTPO不同给药时间对非小细胞肺癌一线GC/GP方案CIT的疗效及安全性。设计:随机、对照、开放、多中心临床试验样本数:预计入组病例为120例，分两组，每组60例诊断和入组标准：拟接受GC化疗(吉西他滨卡铂)或GP(吉西他滨顺铂)方案的非小细胞肺癌患者，且血小板计数75109/L的患者。,方案摘要,47,优质课件,研究方法,A组（治疗组）,B组（对照组）,48,优质课件,疗效评估,评价两组患者接受rhTPO治疗后血小板的变化情况，包括组间比较和组内比较评价rhTPO治疗组化疗开始后血小板降低的最低值及化疗后血小板恢复最高值及相对于基线的差值评价PLT50109/L的持续天数，恢复到PLT75109/L和100109/L的天数，血小板输注量,49,优质课件,研究设计：A组预防（d2、4、9）；B组治疗（d9-11）。试验进度：预实验入组8例，1例脱落，收回CRF7例；A组预防给药3例；B组治疗给药4例。,1、预防给TPO，PLT最低点显著升高，减少化疗患者血小板的降低程度；缩短PLT恢复至7.5万、5万时间，TPO对3-4度CIT疗效更佳；2、d2、4、9疗效有，但并不突出；建议修订为d4、6、9.（依据：GC/GP化疗后PLT最低点d11-17；TPO起效时间1周左右。）,rhTPO预防给药研究结果-预实验结果,50,优质课件,关于最佳用药时机的思考,最佳用药时机需要满足以下条件：达到最佳疗效使用最少剂量临床容易实施,51,优质课件,关于最佳用药时机的思考,用药时间太早，如d-5利：疗效好用量少弊：患者未入院，难实施PLT未降，不易说服患者,52,优质课件,关于最佳用药时机的思考,用药时间太晚，如PLT5109/L或更低，被称为挽救性用药利：容易说服患者弊：疗效不理想用量更大部分患者难免出血或输血,53,优质课件,共识三：CIT的二级预防,