ED的药物治疗(医师协会)

ED药物治疗,勃起功能障碍(ED)的治疗,非侵袭性治疗-控制危险因素-心理咨询和/或心理治疗-口服药物治疗-负压缩窄环装置(VacuumConstrictionDevice,VCD)侵袭性治疗-尿道给药-阴茎海绵体内注射血管活性药物-阴茎假体植入-阴茎静脉/动脉手术,根据绝大多数医生治疗ED的经验，患者喜欢侵入性小的治疗方法,生活方式改变,戒烟1,2限制或避免饮酒1健康饮食2经常锻炼3,1.Recommendationsofthe1stInternationalConsultationon勃起功能障碍.In:JardinAetal,eds.勃起功能障碍.Plymouth,UK:HealthPublication,Ltd;2000:711-726.2.FeldmanHAetal.PrevMed.2000;30:328-338.3.DerbyCAetal.Urology.2000;56:302-306.,SlideModified:MRW6/04,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:.,减肥、锻炼和勃起功能的恢复,17/55人的IIEF22,体育锻炼每周48-195分钟,体重和BMI降低教多,IIEF从13.9提高到17,采取措置组(55),减掉10%体重,锻炼、减少热量摄入,3人的IIEF22,体育锻炼每周51-84分钟,降低较少,IIEF从13.5到13.6,对照组(仅进行一般指导),100肥胖男性(BMI30）(35-55岁),无糖尿病、高血压、高脂血症,ED，IIEF21,2年后,改善内皮功能，减少炎症标志物,KatherineEsposito:JAMA.2004;291:2978-2984.,调整伴随用药,对于药物诱发的ED要考虑调整用药抗高血压药物1,2抗抑郁药物3抗雄激素药物和其他的激素治疗4,1.GrimmRHJretal.Hypertension.1997;29:8-14.2.SuzukiHetal.JHypertens.1988;6(suppl):S649-S6513.ClaytonAHetal.JClinPsych.2002;63:357-366.4.HiganoCS.Urology.2003;61(suppl1):32-38.,SlideModified:MRW6/04,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,70年代前,心理治疗经验治疗：睾酮动植物药,心理咨询,可以单独使用或者与其他治疗方法配合用于治疗ED，心理咨询的方法包括:减轻焦虑/脱敏认知-行为干预性刺激技术人际关系肯定/配偶的沟通培训,RosenRC.UrolClinNorthAm.2001;28:269-278.,SlideModified:MRW6/04,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,雄激素补充疗法,睾酮水平低与ED没有必然联系对已知睾酮水平低的患者，可选择睾酮补充给药方式包括：肌肉注射(中、长效)皮肤贴膜(透皮吸收)皮肤擦剂(透皮吸收）口服效果潜在的危险性,十一酸睾酮对内分泌性ED病人的游离睾酮和性生活的影响,Caranietal.ArchSexBehav1990;19:223-234,*p0.01与未治疗和安慰剂组相比,游离睾酮,每周性生活,未治疗,安慰剂,安特尔,十一酸睾酮对性腺功能减退男性的性欲和勃起功能的影响,LuisiandFranchi.JEndocrinolInvest1980;3:305-308,*p0.05;*p0.01;*p0.001,性欲评分,勃起功能评分,美睾酮,安特尔,周,周,十一酸睾酮对性腺功能减退男性性幻想和性唤起的剂量依赖性作用,OCarrolletal.ClinEndocrinol1985;23:527-538,性幻想频率明显增加:p0.01性唤起频率明显增加:p0.01,性幻想,性唤起,十一酸睾酮对于对西地那非无反应病人勃起功能的作用,KalinchenkoSetal.AgingMale6:94-99(2003),插入,性欲,维持,对万艾可治疗无应答者在治疗前、治疗46周后及停止治疗2周后的IIEF评分,停止治疗的周数,治疗前,使用安特尔,停用安特尔,安特尔联合西地那非对单用西地那非无效的伴有糖尿病ED病人的疗效(1),单用西地那非无效的糖尿病ED患者睾酮水平和性欲明显低于单用西地那非有效的糖尿病ED患者,Kalinchenkoetal,TheAgingMale2003;6:949,安特尔联合西地那非对单用西地那非无效的伴有糖尿病ED病人的疗效(2),安特尔明显升高单用西地那非无效的糖尿病ED患者的血浆睾酮(*P0.001),Kalinchenkoetal,TheAgingMale2003;6:949,*,安特尔联合西地那非对单用西地那非无效的伴有糖尿病ED病人的疗效(3),安特尔联合西地那非显著增加单用西地那非无效的糖尿病ED患者的性接触次数(*P0.001),Kalinchenkoetal,TheAgingMale2003;6:949,*,安特尔联合西地那非对单用西地那非无效的伴有糖尿病ED病人的疗效(4),安特尔联合西地那非明显提高单用西地那非无效的糖尿病ED患者对西地那非的反应性(*P0.001),Kalinchenkoetal,TheAgingMale2003;6:949,*,结论,安特尔联合西地那非可以显著改善单用西地那非无效的糖尿病ED患者的勃起功能和性欲。,Kalinchenkoetal,TheAgingMale2003;6:949,动植物药/中药,成分不清、机制不明有待深入开发研究仙灵脾(淫羊藿)酊,70年代,性感集中训练1970年MastersandJohnson育亨宾(口服制剂)阴茎假体植入可弯性，可膨胀性假体(1973),阴茎假体,手术适应症疗效：满意率90%合并症：感染、机械故障、移位等五年内5-10%需要修复或更换,80年代,负压缩窄装置（VCD）阴茎海绵体内血管活性药物注射（阴茎化学性假体，ICI）罂粟碱、酚妥拉明、PGE1等血管手术动脉重建静脉结扎,负压缩窄环装置(VCD),负压缩窄环装置(VCD),满意度：最初64%，一年后55%25%的患者在前三个月内终止使用,负压缩窄环装置(VCD),优点适应症广非侵袭性并发症少可随意调整使用频率,缺点需要灵巧的手阴茎根部软阴茎紫绀、青肿，不能超过30分钟影响射精不自然,阴茎海绵体内注射（ICI）,阴茎海绵体内注射（ICI）,效果：70-90%耐受性较差不便副作用近期：阴茎疼痛（1/3）、异常勃起（1%）远期：海绵体纤维化,血管手术,病例选择严格疗效差，随时间而进一步降低很少应用出于研究的目的,90年代,ED病因治疗尿道内给药MUSE外用药BEFAR等口服药PDE5抑制剂西地那非(万艾可)（1998年3月28日Pfizer）其它,MUSE尿道内给药系统,尿道给药,MUSE尿道内给药系统,效果：65%不良事件：阴茎疼痛（36%）尿道疼痛（13%）睾丸疼痛（5%）二线药物,局部外用药,前列腺E1（PGE1）硝酸甘油药膏和贴膜罂粟碱长压定,中枢性受体阻滞剂：育亨宾，酚妥拉明多巴胺受体激动剂：阿朴吗啡5-HT受体阻滞剂：曲唑酮（Trazodone）外周性受体阻滞剂：酚妥拉明PDE5抑制剂：西地那非、伐地那非、他达拉非,口服药物,第一届国际勃起功能障碍咨询委员会达成共识，以万艾可为代表的口服药物是ED的一线治疗。,育亨宾（Yohimbine）曲唑酮（Trazodone）酚妥拉明（Phentolamine）阿朴吗啡(Apomorphine),育亨宾（Yohimbine）,机制：2-肾上腺素受体拮抗剂，作用于中枢神经系统效果：比安慰剂好，对心理性ED疗效较好用法：长期服用不良事件：轻，包括震颤、失眠等评论：公认疗效至今未证实,曲唑酮（Trazodone）,一种抗抑郁药作用机制：抑制5-HT再吸收、1-肾上腺素受体拮抗作用等中枢神经系统及阴茎局部的双重作用每天服用不良事件：镇静、视力模糊、口吃、头晕、嗜睡,曲唑酮（Trazodone）疗效,与病因有关60岁、有吸烟史及外周血管疾病：差与病程长短有关60个月：16%,甲磺酸酚妥拉明,a1、a2受体拮抗剂40mg和80mg30-60分钟起效疗效：55%-59%达到性交不良事件：鼻充血（10%）、头疼（3%）、头晕（3%）、心动过速（3%）、恶心（1%）,阿朴吗啡(Apomorphine),中枢多巴胺受体激动剂2000年，3000患者使用，处方75000片双盲交叉III期临床试验：854名18-72岁患者口服2，4，5，6mg或安慰剂各4周10-25分钟发生勃起,阿朴吗啡(Apomorphine)疗效,达到勃起%基线安慰剂APO2mg(n=388)27.533.845.64mg(n=362)26.833.854.4*P0.001成功性交%基线安慰剂APO2mg(n=387)25.931.041.54mg(n=361)25.730.850.5*P0.001,阿朴吗啡(Apomorphine)不良事件,恶心：与剂量有关2mg(2.1%)，4mg(20.4%)发生率随用药次数增加而减少，第一次10.7%，以后1.8-4.6%晕厥：0.6%,PDE5抑制剂,IC50ofSildenafil,VardenafilandTadenafilonPDE5activities,Sildenafil3.5nM-3.7nMVardenafil0.1nM-0.7nMTadanafil0.9nM-6.7nM,UGresser22:418.2.Sildenafilproductmonograph.3.PorstH.IJIR2002;14(Suppl1):S57-S64.,Dataderivedfromseparatestudies,valuesshownasmeans,万艾可的特点,理论上：作用机制明确、特异性强实践上：临床试验和上市后观察证实改善各种ED患者的勃起（病因、年龄、病程、程度）改善性能力而不影响性欲疗效可长期维持配偶也满意,无论年龄、病因或伴随疾病状况，万艾可对各种ED均有效,在基线和治疗后获得勃起的能力*,2.3,3.1,3.3,3.3,3.4,3.4,3.7,3.8,3.9,4.3,3.8,3.1,3.1,所有P=2),总有效率81%,II期研究,IV期研究,N=2006,N=628,万艾可对糖尿病性ED患者的疗效,11个双盲研究，2,667名病人糖尿病1型152例糖尿病2型822例没有糖尿病1,693例万艾可治疗糖尿病ED患者的效果低于非糖尿病患者糖尿病1型疗效56%糖尿病2型疗效62%,IntJClinicalPractice2001;55(2):115-128.,万艾可治疗特殊人群ED的有效率,保留双侧神经总体满意度(N=198)80.0%保留单侧神经总体满意度(N=198)50.0%未保护神经的总体满意度（N26）15.4%前列腺癌放疗后满意度(N=37)66.0%抑郁症(N=146)83.0%脊髓损伤(N=127)76.0%,IntJClinicalPractice2001;55(2):115-128.,万艾可保证长久满意的性生活,McMurrayJG,etal.Posterpresentedat:InternationalSocietyforSexualandImpotenceResearch;September22-26,2002;Montreal,Canada.,对万艾可的满意度,不良时间的发生率为3.8%，因不良时间而中止用药者占1.2%,万艾可不提高患者的心梗和死亡发生率,数据来源于36个双盲和46个开放研究患者服用万艾可6周至3年，总共超过10,600病人年（万艾可10000，安慰剂600）剔除标准：BP170/110mmHg；6个月内的心梗、中风、不稳定心绞痛及服用硝酸酯类患者,82个临床研究的心梗和死亡发生率,样本发生率/100病人年,病人年心梗死亡,安慰剂组1.170.73,西地那非双盲组1.350.81,西地那非开放组0.480.26,西地那非总计组0.570.31,万艾可对血压的影响接受降压治疗的患者,平均血压（mmHg）,*P0.05万艾可vs安慰剂,安慰剂万艾可安慰剂万艾可安慰剂万艾可安慰剂万艾可安慰剂万艾可安慰剂万艾可,无降压治疗利尿剂beta-阻滞剂alpha-阻滞剂ACEI钙拮抗剂,*,*,*,135,133,136,133,136,137,140,137,139,139,140,134,141,129,131,131,130,138,134,142,145,140,142,140,万艾可:血管扩张不良事件*与降压药多少,合用降压药1种降压药2种降压药3种降压药n=683n=249n=59不良事件潮红12.6%10.4%11.9%眩晕3.4%5.2%1.7%低血压0.1%1.2%0.0%晕厥0.0%0.0%0.0%*所有原因,Dataonfile,PfizerInc.NewYork,NY数据来源于回顾性分析25个双盲、安慰剂对照、剂量可调临床研究,按需或每天服用万艾可对勃起功能影响（共12个月）,睡前规律服用万艾可对勃起功能改善有益，可能是逆转ED进展的有用手段,万艾可停用后1个月，勃起功能正常患者的比例,停用后6个月，95%仍维持正常的勃起功能,N=34,A组（每晚用药组）:PSV由29.4升高到38.9cm/s(p6个月）,ED药物研究主要疗效指标,勃起功能评分（IIEFEF）：IIEF量表中问题15和第15个问题得分之和；SEP记录本的问题2和3：回答“是”的百分率。问题2：你能将阴茎插入性伴侣的阴道吗？问题3：你勃起持续的时间足以成功性交吗？,次要疗效指标,IIEF中问题3和4的得分值；对总体评价问卷（GAQ）的回答。,疗效分析IIEF勃起功能（问题1-5，15）评分值,*P0.0001vsPlacebo,时间（周）,012,012,012,012,ITTpopulation,LOCF,*P0.0001vsPlacebo,ITTpopulation,Overall,时间（周）,012,012,012,012,疗效分析患者日记：插入的成功率分析,*P0.0001vsPlacebo,012,012,012,012,ITTpopulation,Overall,疗效分析患者日记：完成性交的成功率分析,时间（周）,*P0.0001vsPlacebo,Week12,ITTpopulation,LOCF,疗效分析GAQ：综合评价问卷,安全性分析给药后与药物相关的不良事件,ITTpopulation,LOCF,艾力达连续治疗24个月研究IIEF勃起功能（问题1-5，15）评分值,Stiefetal.ProgrsenUrologie2003,13(Suppl2):31.,艾力达连续治疗24个月研究SEP2：插入的成功率分析,ITTpopulation,LOCF,Stiefetal.ProgrsenUrologie2003,13(Suppl2):31.,ITTpopulation,LOCF,艾力达连续治疗24个月研究SEP3：完成性交的成功率分析,Stiefetal.ProgrsenUrologie2003,13(Suppl2):31.,艾力达连续治疗24个月具有良好的安全性和耐受性,总体来说每日服用艾力达是安全的不良反应发生率很低，且类型与同类药相同视觉异常（蓝视）发生率很低1%背痛/肌肉痛的发生率与安慰剂相同,不良事件,不良事件发生率,安慰剂n=793,艾力达n=1812,头痛,6%,16%,脸红,1%,12%,鼻塞,4%,10%,消化不良,1%,4%,轻度视觉改变,0%,2%,Rosenetal,EuropeanUrology,Vol.3,2004,艾力达对伴抑郁症ED患者有效SEP2:你能够将阴茎插入到配偶的阴道内吗？SEP3:是否能维持勃起并完成性交？,14.9,22.9,0,5,10,15,20,25,勃起功能,平均EF值,*,53,41,79,69,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,SEP2,SEP3,患者平均成功率（）,*,*,LSMeans,ITT,LOCF*p0.0001vs.Placebo,安慰剂,艾力达,艾力达对伴有抑郁症ED患者的疗效,ITT,LOCF*p0.0001vs.Placebo,GAQ:过去4周你所采取的治疗改善了勃起功能了吗？,Rosenetal,EuropeanUrology,Vol.3,2004,抑郁症随着勃起功能的改善而有所缓解HAM-D17总分,LSMeans,ITT,LOCF*p=0.0001vs.Placebo,14.4,10.1,7.9,14.3,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,安慰剂,艾力达,平均得分,*,n130130,基线,终点-LOCF,Rosenetal,EuropeanUrology,Vol.3,2004,艾力达提高了伴有抑郁症ED患者的生活质量Rosenberg自尊评价,LSMeans,ITT,LOCF*p=0.023vs.Placebo,28.5,29.8,31.0,27.1,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0,35.0,安慰剂,艾力达,平均分,*,n115121,基线,试验终点-LOCF,Rosenetal,EuropeanUrology,Vol.3,2004,治疗过程中发生的不良事件,安慰剂,(n=133),艾力达,(n=132),头痛,1(1%),15(11%),颜面潮红,1(1%),9(7%),鼻充血,0(0%),4(3%),失眠,4(3%),0(0%),Safetypopulation,小结,艾力达对伴有轻度抑郁症的ED患者有很好的疗效，且具有良好耐受性艾力达治疗不仅可以提高伴有轻度抑郁症病人勃起能力，抑郁和自尊度也有显著改善,Rosenetal,EuropeanUrology,Vol.3,2004,艾力达对糖尿病ED患者有效,患者平均成功率（）,勃起功能,*,19,平均EF值,12.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,41,15,64,54,0,10,20,30,40,50,60,70,SEP2,SEP3,*,*,LSMeans,ITT,LOCF*p0.0001vs.Placebo,艾力达,SEP2:你能够将阴茎插入阴道内吗？SEP3:是否能维持勃起并完成性交？,13.0,57.0,72.0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,安慰剂n=133,艾力达10mgn=137,艾力达20mgn=131,患者回答肯定百分比（）,Goldsteinletal.DiabetesCart2003;26(3):777-78312weeks,ITTpopulation,艾力达对糖尿病ED患者有效GAQ:过去4周你所采取的治疗是否改善了勃起功能？,*PHbA1C8,*,*,*,*,*p0.001vs安慰剂P=0.8vsHbA1C,安慰剂,艾力达10mg,艾力达20mg,艾力达治疗伴有糖尿病ED病人小结,艾力达能够改善男性伴有糖尿病ED病人的勃起功能勃起功能的改善与血糖的控制水平无关艾力达具有良好的安全性和耐受性,艾力达对前列腺切除术后患者有效GAQ：过去4周你所采取的治疗是否改善了勃起功能？,Brocketal,EurUrol,2002,1(Suppl1):152,Brocketal,IJIR,200214(Suppl3):97,做肯定回答的患者,所有术后患者,双侧神经保留术式,0,20,40,60,80,100,N,96,114,118,64,82,90,13,59*,65*,12,60*,71*,*p0.0001vsPLAITT,12weeks,completers,安慰剂,艾力达10mg,艾力达20mg,希爱力(Cialis),较长的作用时间（达36小时）无视觉副作用独有的副作用：肌肉疼痛、肌痛与食物无相互作用Tmax2小时禁忌症：除坦索罗辛0.4mg外的所有受体阻滞剂对PDE11的抑制作用(意义?),普通人群中的疗效分析,11项多中心、随机、双盲、为期12周的疗效研究的综合分析分析包括:2102例321例男性随机接受他达拉非10mg1143例男性随机接受他达拉非20mg638例男性随机用安慰剂服药没有性交时间的限制，也没有饮食限制入选和排除标准ED患者广泛入选不稳定心血管的患者排除,CarsonCCetal.BJUInt.2004;93:1276-1281.,SlideModified:,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,疗效:平均IIEF勃起功能评分,SlideModified:,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,*与安慰剂相比P0.001虚线的水平代表基线IIEF勃起功能评分CarsonCCetal.BJUInt.2004;93:1276-1281.,终点时IIEF勃起功能评分,安慰剂(n=616),他达拉非10mg(n=309),他达拉非20mg(n=1111),15.3,21.1*,23.2*,重度,中度,轻度,正常,病人平均成功插入率(SEP2),对SEP问题2的回答为“是”的病人平均百分率,SlideModified:,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,*与安慰剂相比P0.001。SEP2:“你是否能将你的阴茎插入你性伴侣的阴道?”虚线表示基线的SEP2评分(肯定回答的病人%).CarsonCCetal.BJUInt.2004;93:1276-1281.,%,%*,%*,安慰剂(n=625),他达拉非10mg(n=311),他达拉非20mg(n=1119),50%,73%*,80%*,病人平均性交成功率(SEP3),对SEP问题3回答“是”的病人平均百分率,SlideModified:,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:Keep.,*与安慰剂相比P0.001SEP3:“你阴茎勃起的持续时间是否足以成功完成性交?”虚线表示基线的SEP3评分(回答肯定的病人%).CarsonCCetal.BJUInt.2004;93:1276-1281.,31%,58%*,68%*,安慰剂(n=625),他达拉非10mg(n=311),他达拉非20mg(n=1119),他达拉非对65岁以上和65岁以下的男性的疗效,SlideModified:,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,*与安慰剂组相比P65岁的男性,22%,51%*,60%*,对SEP问题3回答“是”的病人平均百分率,34%,63%*,70%*,139,93,238,486,218,881,*与安慰剂相比P0.001。SEP问题3:你阴茎勃起的持续时间是否足以成功完成性交?直条图下面的是病例数;虚线表示基线的SEP3评分(肯定回答的%)。FonsecaVetal.Diabetologia.2004.Inpress.,糖尿病患者的病人平均性交成功率(SEP3),SlideModified:,Review:,ReviewerMemo:,Source:,Memo:,22%,49%*,53%*,安慰剂(n=194),他达拉非10mg(n=139),他达拉非20mg(n=286),