抗生素的作用机理

.,1,第14章抗生素的作用机理,.,2,根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的作用，可将抗生素的作用机理分为以下4种类型：1影响细胞壁的生成2影响细胞膜的功能3抑制核酸的生物合成4抑制蛋白质的生物合成,.,3,第一节影响细胞壁生成的抗生素,细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细胞质高渗透压细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白质，多糖等。肽多糖的化学结构与生物合成（肽多糖是构成细胞壁的核心部分）（一）化学结构：1、N乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）通过1，4糖苷键与N乙酰胞壁酸连接；2、L丙氨酸-D谷L赖D丙；3、甘氨酸五肽,.,4,（二）生物合成：1、肽多糖前体的合成：即N乙酰氨基葡萄糖和N乙酰胞壁酸五肽的合成。在细胞质中进行。2、线性多糖链的生成：在细胞膜中进行3、线性肽多糖链的交链：在细胞膜外进行（三）抑制肽多糖生物合成的抗生素1、作用于肽多糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨等；2、作用于肽多糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥菌素，杆菌肽等；3、作用于肽多糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素类等；,.,5,作用机制（一）,.,6,细菌细胞壁肽聚糖的生物合成途径及抗生素的作用部位,.,7,第二节影响细胞膜功能的抗生素,细胞膜的功能：结构:液态脂质双分子层+蛋白质，是一层半透膜选择通透性，转运营养物质，DNA复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有关。由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性较大。影响细菌细胞膜功能的抗生素有：（1）多粘菌素B及E；（2）短杆菌肽s和短杆菌酪肽；影响真菌细胞膜功能的抗生素：主要有多烯族抗生素，含两性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等,.,8,作用机制（二）,.,9,第三节抑制核酸生物合成的抗生素,（一）核酸的化学组成与分子结构；（二）核酸的生物合成；（三）影响DNA模板功能的抗生素1、丝裂霉素C：具有与烷化剂相似的作用：可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化，甚至交联（如在DNA双链距离最近的鸟嘌呤之间）或使DNA解聚。2、博来霉素：（至少16种组分）：主要是导致DNA单链断裂。3、柔毛霉素（蒽环类）：主要与DNA结合，抑制DNA与RNA的合成（嵌入主体障碍）4、放线菌素D：对DNA和RNA合成均有抑制作用：其机制是放线菌素D分子中的吩噁嗪环嵌入DNA螺旋中，两内酯环与DNA分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物，从而破坏DNA作为复制和转录模板的功能，此外还抑制RNA和DNA聚合酶反应（四）抑制RNA合成的抗生素如利福霉素类：在低浓度下可抑制细菌RNA聚合酶：但对DNA聚合酶，即使是高浓度也无作用，而且抑制真核细胞RNA聚合酶的浓度比抑制原核细胞RNA酶的浓度大10010000倍。,.,10,作用机制（三）,.,11,第四节抑制蛋白质合成的抗生素,（一）蛋白质的生物合成：原核生物：核糖核蛋白体50s+30s70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34种蛋白质）组成；30s由（16sRNA+10种以上蛋白质）组成；真核生物：核糖核蛋白体60s+40s80s；起始密码AUG，GUG。,.,12,蛋白质合成分为：肽链合成的起始、延长和终止3个阶段。肽链合成的起始mRNA上的AUG（GUG）是起始信号。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的参与下，mRNA上有起始密码子的部位与核糖核蛋白体30s亚基结合；（30S+50S70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2，GTP参与下以其反密码与mRNAd起始密码结合，形成30s亚基起始复合物；50s核糖核蛋白体亚基与30s亚基起始复合物结合，形成70s起始复合物。肽链的延长核糖核蛋白体肽酰-tRNA给位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）。GTP。肽链延长因子-1（EF-T）；延长因子-2（EF-G）；53方向进行。肽链合成的终止终止码：UAA（或UAG，UGA），终止因子（RF）；RF：RF-1UAA，UAG结合；RF-2UAA，UGA结合细胞内蛋白质合成是由多个核糖核蛋白体同时在一个mRNA链上进行。,.,13,（二）、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素如春雷霉素，氨糖类（次要）等。（三）、抑制蛋白质延长过程的抗生素：大环内酯类、氨糖类、氯霉素、大环内脂类、林肯霉素和羧链孢酸等。1、抑制氨基酰tRNA和核糖核蛋白体结合，主要作用于核糖核蛋白体（rRNA）的30s亚基。四环类氨糖类2、抑制转肽反应：氯霉素、大环内酯类、林肯霉素等，作用与rRNA50s亚基;3、抑制移位反应：羧链孢酸等，作用于rRNA50s亚基此外，还有干扰细胞能量代谢和电子传递体系的抗生素，如抗霉素抑制电子从Cyb到Cyc1的传递。,.,14,作用机制（四）,.,15,.,16,抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制,Streptogramins;链阳菌素类；lincosamides;林可糖胺类Chloramphenicol:氯霉素;Oxazolidinones噁f唑烷酮类,.,17,第五节作用机制（五）,.,18,作用机制（综合）,Clindamycin氯林可霉素;trimethoprim甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂;chloramphenical氯霉素Pyrimethamine:乙胺嘧啶(抗疟药);sulfonamides:磺胺类药;spectinomycin:大观霉素,.,19,作用机制抑菌与杀菌,抑菌作用抗生素：包括四环素类，大环内酯类，林肯霉素类，磺胺类，氯霉素类等，它们只抑制具有生长活性的病原菌繁殖，而对静止细胞不起作用，故须与体内免疫系统协同作用。杀菌作用抗生素：包括氨基糖苷类、喹诺酮类、利福霉素类、脂肽类抗生素等，可直接杀死病原菌细胞，一般在作用浓度下能在4-8小时内杀死99%以上的病原菌，用于免疫功能下降的病人。-内酰胺类抗生素为杀菌抗生素，但在低浓度下呈抑菌作用。,