河北医科大学免疫课题乙肝疫苗.pptx

以乙肝疫苗为例，阐述首次接种疫苗后，体内可能发生什么免疫应答过程及产生怎样的后果？,你对乙肝病毒和乙肝疫苗了解多少？,中文名称：乙肝疫苗英文名称：HepatitisBvaccine,乙型肝炎病毒(hepatitisBvirusHBV)的持续感染是一个重要的全球公共卫生问题。全世界有二十多亿人(约占世界人口的1/3)感染HBV，35亿人为HBV慢性感染者。目前预防和控制HBV感染和传播最有效的措施是接种乙肝疫苗。,乙肝疫苗,分类：1.血源性疫苗即从乙型肝炎病毒携带者血浆中分离乙肝表面抗原(HbsAg)，经处理后而制成；2.基因工程乙肝疫苗是采用基因工程技术生产的，即构建含有乙肝表面抗原基因的重组质粒，然后转染相应的宿主细胞，如酵母、CHO细胞，生产乙肝表面抗原蛋白。,免疫应答过程,固有免疫应答T细胞介导的适应性免疫应答识别活化，增殖分化免疫效应，转归B细胞介导的适应性免疫应答HBsAg是TD抗原,固有免疫,屏障结构,固有免疫细胞：吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞、NK、T、NKT、B-1、肥大细胞等,体表屏障：物理、化学、生物屏障,内部屏障：血脑屏障、血胎屏障,体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质,固有免疫应答,启动适应性免疫应答,T细胞介导的适应性免疫应答-识别,T细胞与APC的非特异性结合:黏附分子,短暂,可逆性结合T细胞与APC特异性稳定结合:TCR识别特异性HBsAg-MHC复合物,T细胞介导的适应性免疫应答-活化，增殖分化,由于HBsAg对于机体为外源性抗原，所以主要激活CD4+T细胞,增殖分化,活化T细胞表达多种细胞因子及受体T细胞克隆增殖分化为Th0分化成Th1分化成Th2(介导细胞免疫）（介导体液免疫）,T细胞介导的适应性免疫应答-免疫效应，转归,免疫效应一、Th细胞的免疫效应Th1细胞主要通过释放细胞因子诱导细胞免疫反应Th2细胞主要辅助体液免疫应答转归活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答；,B细胞介导的适应性免疫应答,体液免疫应答三个阶段1、识别2、活化，增殖分化3、效应,B细胞介导的对TD抗原适应性免疫应答识别,B细胞通过HBsAg上的BCR识别天然抗原表位,增殖分化,B细胞增殖生成生发中心体细胞高频突变,Ig亲和力成熟和阳性选择HBsAg的Ig类别发生转换浆细胞形成记忆B细胞产生,B细胞介导的适应性免疫应答-免疫效应,1、产生抗体2、细胞因子,免疫效果,1、机体针对产生乙肝病毒抗原产生抗体、记忆性B细胞和记忆性T细胞，获得免疫保护。2、首次接种疫苗后，未产生足够的特异性抗体，记忆性B、T细胞，表现为无应答状态或应答较弱，未获免疫保护，应及时复种。,接种疫苗后的不良反应,1、局部反应。疫苗接种后，有的人可在针孔处出现红肿和硬结等现象，是短暂的炎症反应。2、发热。中低度发热一般不需特殊处理可自行缓解，必要时可对症治疗。,乙肝疫苗免疫应答的影响因素,一、接种的因素(疫苗剂量、免疫接种程序、接种途径)。二、宿主的生理因素(如高年龄、肥胖、男性)、烟酒史、免疫功能缺陷等，可能使机体对乙肝疫苗无应答。三、使用免疫抑制剂等因素，可能使机体对乙肝疫苗无应答。,近年研究发现遗传因素对机体免疫应答能力起了决定性作用。,Hhler等在一个双胞胎的研究证实，在所有影响疫苗免疫应答的因素中，不同个体乙肝疫苗抗体应答水平的差异主要由遗传因素决定，遗传因素所起作用超过77%。,一、HLA基因二、Th1/Th2相关细胞因子及其受体基因三、CD4+Th细胞表面的共刺激分子基因四、B淋巴细胞抗体转录因子基因五、Toll样受体基因,免疫分子基因多态性与乙肝疫苗免疫应答的关系,一、HLA基因HLA-国内外学者在不同人群研究中发现，HLA-DQB1*02、HLA-DB1*03、HLA-DB1*07、HLA-DB1*09、HLA-DB1*14以及HLA-DPB1*11、HLA-DA、HLA-D3和HLA-D7基因单核苷酸多态性(SNPs)与乙肝疫苗免疫无应答相关，而HLA-DB1*0103、HLA-DB1*0804、HLA-DB1*11、HLA-DB1*12、HLA-DB1*15和HLA-DQB1*0301、HLA-DQB1*0501、HLA-DQB1*06以及HLA-DPB1*0403SNPs与乙肝疫苗较好免疫应答有关。,HLA-和HLA-Hhler等发现HLA-C4A基因与B细胞不充分活化及抗-HBs分泌失败有关。Albayrak等发现HLA-A11、HLA-A24基因频率在无/弱应答组表达显著高于正常应答组，HLA-CW6表达则低于正常应答组。涂正坤等报告在湖北汉族人群中，携带HLA-B39阳性的个体对乙肝疫苗更易产生无应答，而携带HLA-B62阳性的个体则更易产生良好应答水平。,二、Th1/Th2相关细胞因子及其受体基因Yucesoy等报告TNF、IL-12B、IL-4和IL-10基因多态性与乙肝疫苗免疫应答有关。Hhler等报告IL-10启动子单倍体基因SNPs对抗-HBs抗体反应的影响占遗传因素的27%，它可增强机体对乙肝疫苗的应答。Yucesoy等报告IL-1SNPs可显著增强anti-HBs滴度和T淋巴细胞对HBsAg的反应。Pan等报告IL-12Ars2243115I和L12Brs17860508SNPs与中国汉族人群乙肝疫苗无应答有关联。Chen等报告IL-13rs1295686、IL-4rs2243248与中国江苏汉族人群乙肝疫苗无应答有关，IL-4Ars1805015则与乙肝疫苗强应答有关。Godkin等报告，IL-12BpromoterS等位基因与乙肝疫苗无应答相关。（SNPs：单核苷酸多态性。主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。）,三、CD4+Th细胞表面的共刺激分子基因CD3分子Pan等报告CD3Z的rs12133337和rs10918706SNPs与中国汉族人群乙肝疫苗弱应答有关联，而且更低的BMI指数可以增加SNPs对乙肝疫苗应答的影响。（BMI：即身体质量指数，简称体质指数又称体重，英文为BodyMassIndex，简称BMI是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。）,共刺激分子有学者报告ITGAL基因、CD58和CD44基因单倍体SNPs与赞比亚人群的抗-HBs水平有显著关联,四、B淋巴细胞抗体转录因子基因叉头盒蛋白1(ForkheadboxproteinP1，FOXP1)是一个促进调节产生B淋巴细胞抗体的转录因子，在B细胞的分化发育方面发挥着重要的作用。Davila等报告FOXP1rs6789153SNPs与印尼人群乙肝疫苗无应答有关。,五、Toll样受体基因迄今为止，人类已发现11个Toll样受体家族成员(TL1-11)。研究提示，病毒包装糖蛋白是一类高度变异的结构分子，可以被TL识别，TL在体内抗病毒免疫中发挥重要作用。目前研究认为TL2和TL4与免疫及炎症反应关系最为密切。研究证明，HBV通过TL2信号途径激活NF-B等核转录因子，诱导机体产生炎症反应。正常情况下，健康的肝脏只有少量的TL4及其配体如CD14、MD-2、Myd88等分子的转录，但在病理情况下(例如HBV感染)，TL4可激活肝内的炎症反应通路。,Wei等也发现TL4在慢性乙型肝炎病人中表达上调，提示TL4与慢性乙肝的发病机理存在重要的潜在交互作用。Pan等2011年首次报告，在我国江苏省汉族成人中开展的一项调查中，TL2基因的rs3804100同义SNP在乙肝疫苗应答者和无应答者中存在显著差异，TL2基因SNPs可能增强乙肝疫苗体液免疫应答的调节。然而，Wang等2012年报告，TL2基因rs3804100位点SNP与江苏省汉族儿童乙肝疫苗长期免疫效果无关联，这可能与成人乙肝疫苗应答受到环境因素的影响有关。,参考文献,潘丽萍乙肝疫苗免疫低/无应答的遗传易感性研究D北京协和医学院，2012:93WangY，XuP，ZhuD，etalAssociationofpolymorphismsofcytokineandTL-2geneswithlong-termimmunitytohepatitisBinchildrenvaccinatedearlyinlifeJVac-cine，2012，30(39):57085713ZanettiA，VanDammeP，ShouvalDTheglobalimpactofvaccinationagainsthepatitisB:ahistoricaloverviewJVaccine，2008，26(49):62666273ZuckermanJNProtectiveefficacy，immunotherapeuticpo-tential，andsafetyofhepatitisBvaccinesJJMedVirol，2006，78(2):169177DavilaS，FroelingFE，TanA，etalNewgeneticassocia-tionsdetectedinahostresponsestudytohepatitisBvac-cineJGenesImmun，2010，11(3):232238MoserM，LeoOKeyconceptsinimmunologyJVac-cine，2010，28(Suppl3):213ZhuangGH，YanH，WangXL，etalHepatitisBrevaccina-tioninhealthynon-responderChinesechildren:five-yearfollow-upofimmuneresponseandimmunologicmemoryVaccine，2006，24(12):21862192JafarzadehA，ZareiS，ShokriFLowdoserevaccinationin-ducesrobustprotectiveanti-HBsantibodyresponseinthemajorityofhealthynon-responderneonatesJVaccine，2008，26(2):269276endi-WagnerP，ShouvalD