药物化学课件_第二章_中枢神经系统药物.ppt

第二章中枢神经系统药物,镇静催眠药（Sedativehypnotics）抗癫痫药（Antiepileptics）抗精神失常药（Antipsychiatricdrugs）抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药,镇静催眠药：使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。抗精神失常药：在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。,第一节镇静催眠药,苯二氮类巴比妥类其它类,一、苯二氮类药物Benzodiazepines,结构改造,N上的O和脒的结构都不是活性必要部分5位芳环上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增强代谢研究：去甲基和氧化1,2位骈入三氮唑、咪唑4,5位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环,构效关系,A环部分B环部分C环部分,作用机理,与中枢的氨基丁酸（GABA）的功能有关。药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用。,地西泮的合成,3-苯-5氯恩呢的合成,二、巴比妥类药物的发展历史,三、巴比妥类药物（Barbiturates）,结构通式：,取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲,三种内酰亚胺结构,异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮,异戊巴比妥的理化性质,溶解性钠盐的稳定性鉴别,钠盐水溶液不稳定,异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封于安瓿，现配现用。鉴别：1、用过量的硝酸银试液，可生成白色的二银盐沉淀。（巴比妥类药物的鉴别通法）2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物。,常见的巴比妥类药物,思考题,1.生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。（结构P11）,理化性质及稳定性,弱酸性成盐性水解性,构效关系,C5位上的取代：两个H必须同时被取代，48C2氧的改变1位N原子上的改变,体内代谢,最主要的为C5位取代基的氧化：主要产物醇或酸含双键环氧物二醇化合物N-烃基化合物N-去甲含S化合物脱S反应开环代谢,合成反应,苯巴比妥的合成,四、其它类药物,醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类,第二节抗癫痫药（Antiepileptics）,癫痫发作：突然性、短暂性、反复性病因：脑灰质神经元群过度放电症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作(Valentine),结构分类,（一）巴比妥类及其同型物（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类（三）苯二氮类（四）二苯并氮杂类（五）其他类,第三节抗精神失常药（Antipsychiatricdrugs）,抗精神病药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药,抗精神病药,病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。药理效应：阻断多巴胺受体用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者,抗精神病药,吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类二苯氮卓类,（一）吩噻嗪类（Phenothiazines）,结构改造：1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）,长效药物,2.构效关系,1）吩噻嗪环取代：2-位2）N10侧链的修饰：3个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间3）吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰：-S-CH=CH-N-=C=,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,口服吸收规律性不强，具个体差异性。鉴别：1、遇硝酸显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应）2、与三氯化铁水溶液显红色,体内代谢和稳定性,不稳定性：易氧化性光毒化反应,合成吩噻嗪母核,氯丙嗪的合成,奋乃静的合成,（二）噻吨类（Thioxanthenes）,（三）丁酰苯类（Butyrophenones）,1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮,构效关系,酰基与N之间间隔3个CN为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。苯环对位F取代有较高的活性羰基为必需基团,（四）苯酰胺类,（五）苯并氮卓类,（六）氢化吲哚酮类,二、抗焦虑药,在中脑边缘叶降低NAD和5HT的更新代谢，增强GABA的活性,第四节抗抑郁药,NAD重摄取抑制剂5-HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非典型抗抑郁药,N上的O的结构都不是活性必要部分,地西泮的理化性质,溶解性稳定性体内代谢,地西泮的水解开环,体内代谢,5位芳环上引入Cl,F,7位引入NO2,返回,代谢产物研究,奥沙西泮的水解开环,返回,鉴别,奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。地西泮：与碘化铋钾生成橘红色,返回,1,2位骈入三氮唑、咪唑,返回,4,5位骈入四氢噁唑环,返回,以噻吩环代替苯环,返回,A环部分,7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性；A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。,返回,B环部分,七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3代谢脱去时，仍保留活性；2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；（例外）1，2-位杂环稠合，可保留活性；3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍有活性。5-位苯基为必需基团。,返回,C环部分,5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。,返回,巴比妥类在pH7.4时的解离情况,返回,弱酸性,pKa18；pKa212C5位具有吸电子基，酸度略有加强；C5位具有推电子基，酸度略有下降C2硫代则酸度增大N-CH3取代酸度下降,返回,与重金属离子成盐,返回,水解性,返回,醛类,返回,氨基甲酸酯类,返回,喹唑酮类,返回,吡咯酮类,返回,咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药）,返回,稳定性同类药物（佐匹克隆）,返回,巴比妥类及其同型物,返回,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,通式,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,稳定性,苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。由于分子中有环状酰脲结构，与碱加热会分解（见P22）水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。,口服吸收慢，个体差异大，需进行血药浓度检测以确定给药次数和用量。具有肝酶强诱导作用，合并用药时会加快另一药物的代谢速度，降低血药浓度。是治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效,返回,苯二氮卓类,返回,二苯并氮杂卓类,返回,卡马西平的稳定性,干燥和室温下稳定需避光保存（光照下生成二聚物或氧化产物）,4-（4-氯苯基）-（5-氟-2-羟基苯基）-甲叉基氨基丁酰胺,返回,NAD重摄取抑制剂（三环类）,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,返回,5-HT重摄取抑制剂,返回,单胺氧化酶抑制剂,返回,思考题,1.生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。,3.简述苯二氮卓类药物的