S-1临床研究进展ppt课件

替吉奥(S-1)临床研究进展,番禺中心医院肿瘤血液科曹小龙2010-12-16广州,1,主要内容,S-1介绍S-1在胃癌中的应用姑息治疗一线：S-1vs.5-Fuciv?联合化疗是否可提高疗效？二线：5-Fu失败后S-1是否有效？个体化:哪些人群更适于S-1治疗？辅助治疗S-1在其它肿瘤中的应用,2,S-1组成,摩尔比,1,0.4,1,3,S-1作用机制,分解代谢,合成代谢,Oxo,O,O,H,COOK,N,HN,N,OXO,1,O,O,H,COOK,N,HN,N,CDHP,OH,HO,Cl,N,0.4,OH,HO,Cl,N,DPD,CDHP,F,-,-,Ala,手足综合征,神经毒性,心脏毒性,肝微粒体P450代谢酶(CYP2A6),5,-,FU,OXO,胃肠道,FdUMP,胃肠毒性,(腹泻,口腔炎),肿瘤,FdUMP,抗肿瘤活性,骨髓,FdUMP,骨髓毒性,OPRT,UenoH,etal.Oncology2005;69:421-7.,半衰期延长至13h，更适合口服给药,CDHP,4,齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性,试验医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院附属医院,邹卉瑜,等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.中国临床药理学杂志2010；26(5):349-353.,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,药代动力学和生物等效性试验N=21癌症患者,R,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/CDHP/OXO浓度,平均体表面积1.85m2，相当于27mg/m2,5,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,5-FU,苏立vs爱斯万具有生物等效性,苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21),邹卉瑜,等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.中国临床药理学杂志2010；26(5):349-353.,6,S-1在胃癌中的应用,姑息治疗辅助治疗,7,S-1是否可替代5-Fuciv?,晚期胃癌的一线治疗,8,日本JCOG9912研究更新分析结果5-FuCIVvsS-1vsIP,RandomizedPhaseIIIStudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)1UpdatedresultsofrandomizedphaseIIIstudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)2,1Boku,etal.LancetOncol2009;10(11):1063-1069.2JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4514),9,无法手术/复发胃癌/初治患者(n=704)(2000.11-2006.1),5-FuCIV(n=234)5-Fu800mg/m2/day,CIV,d1-5,q4weeks不合格0例，未治疗2例,CPT-11+DDP(n=236)CPT-1170mg/m2,iv,d1,15DDP80mg/m2,iv,d1,q4weeks不合格0例，未治疗2例,S-1(n=234)S-140mg/m2,po,bid,d1-28,q6weeks不合格1例,R,非劣效性研究,优效性研究,主要终点：总生存(OS)次要终点：到治疗失败的时间(TTF)非住院生存时间(NHS)不良事件(AE)客观缓解率(ORR),Stratifiedby(minimization)研究中心PS0/1/2不可切除复发vs辅助化疗复发vs无辅助化疗,BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.,10,RR(%)PFS(m)pvalueOS(m)pvalue5-Fu92.910.8S-1284.20.002711.40.0005(non-inferiority)IP384.80.000112.30.0552(superiority),BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.,疗效比较,PFS,OS,2007年2月首次分析证实S-1总生存期非劣于5-FuCIV(P5-Fu,小结,22,联合化疗是否可提高疗效？,23,SPIRITS研究SPvs.S-1,KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.,24,SPIRITS研究,KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.,25,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,HR=0.57(95%CI:0.440.73)Log-rank,p5-FucivDPD酶低表达者S-15-Fuciv,DPD酶高表达者，S-1的PFS优于IPDPD酶低表达者，S-1的PFS劣于IP,42,%存活率,1009080706050403020100,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Log-rankTest:p=0.1983相对危险度:0.92(95%CI:0.80,1.05)中位总生存时间:CS:8.6monthsCF:7.9monthsCS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）,NatriskS-1:5-FU:,521,479,402,341,276,212,172,124,90,69,48,36,24,14,6,4,0,0,508,452,385,326,250,199,156,116,79,56,35,26,19,12,8,3,1,0,欧美FLAGS研究：CSvs.CF总生存期相近,Ajani,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.,43,44,(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155),韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌,45,CYP2A6基因突变率越高预后越差,(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155),46,亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较,(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155),47,小结,弥漫型胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型胃癌;对弥漫型胃癌、DPD高表达者S-1更有优势；S-1疗效还与CYP2A6基因突变有关；CYP2A6活性存在人种差异。,48,S-1用于胃癌的术后辅助治疗,ACTS-GC-S-1vs.单纯手术-,49,StudyDesign,Surgeryalonen=529,S-1(n=530)S-1:40-60mgbidfor28daysQ6wksfor1year,Stratifiedby:InstituteStageII/IIIA/IIIB*50%AJCCStageII40%StageIII45%T3-4，90%N+*JapaneseClassificationofGastricCarcinoma,13thedtion,1999,PrimaryEndpointOverallSurvivalSecondaryEndpointsRelapse-freesurvivalSafety,SSakuramoto:NEnglJMed357,1810-20,2007,D2根治术D2(94%),D3(6%)N=1059,R,50,分组3年RFS(%)*5年RFS(%)*3年OS(%)*5年OS(%)*Surgery59.6Surgery+S172.265.480.171.7P值0.001-0.003-,*SakuramotoS,etal.NEnglJMed,2007,357:1810-20*2010ESMO,2010年ESMO5年结果证实：S-1明显提高5年生存率,降低复发率,51,ACTS-GC5年更新结果复发部位,S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发,52,53,ACTC-GC结论,Endtheargumentthat“bettersurgery”negatesabenefitofadjuvanttherapyS-1单药与欧洲MAGIC(ECF)和美国INT-0116(5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%)胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。,54,55,S-1用于其它肿瘤,肺癌肠癌胰腺癌胆道肿瘤,56,S-1用于非小细胞肺癌,57,对照组Carboplatin:AUC6d1Paclitaxel:200mg/m2d1repeatedevery3weeks,试验组Carboplatin:AUC5d1S-1:80-120mg*/bodyd1-14repeatedevery3weeks,StageIIIB/非小細胞肺癌年龄20-74歳,PS0-1,未接受过化疗,H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530),主要终点:OS（非劣性）次要终点:PFS、RR、safety、QOL,随机,PCvs.SC:LETS研究,58,（%）,观察期间（月）,生存率,OS相近,H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530),59,Carboplatin/S-1Carboplatin/Paclitaxel所有病例282281事件数248251HazardRatio(95%CI)=0.998(0.837-1.190)PFS中位值4.1个月4.7个月,（%）,无进展生存率,观察期间（月）,PFS相近,H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530),60,血液学毒性（Grade3/4）,(CTCAEVer.3.0),H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530),61,非血液学毒性（全Grade）,(CTCAEVer.3.0),H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530),62,肺癌二线以上,nRR(%)DCR(%)PFSOS二线5012.539.62.5m8.2m2.三/四线355.740.0208d,1.TotaniY,etal.CancerChemotherPharmacol.2009Nov;64(6):1181-5.2.OnoA,etal.IntJClinOncol.2010Apr;15(2):161-5.,63,研究结论,CBPS-1方案与CBPPTX方案疗效相当，毒副反应有所差异。CBPS-1在便利性和依从性方面有优势。,H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530),64,S-1用于肠癌,65,RegimennRR(%)PFS(m)OS(m)pvalue一线：1.S-1+LV5657.06.724.32.S-1+Oxa5247.16.43.S-1+Iri3863.210.029.1二线:FIRISIII期4.IRIS2135.819.5P=0.039FOLFIRI2135.118.2(non-inferiority),1.KoizumiW,etal.AnnOncol.2010Apr;21(4):766-71.2.HongJ,etal.CancerChemotherPharmacol.2010Aug24.3.ShiozawaM,etal.CancerChemotherPharmacol.2010Oct;66(5):987-924.MuroK,etal.LancetOncol.2010Sep;11(9):853-60.,S-1用于晚期肠癌一、二线治疗的研究,66,5-Fu失败后S-1是否还有效？-S-1单药用于二、三线,过去化疗nRR(%)DCRPFS(m)OS(m)1.5-Fu/Iri2772.810.55-Fu/Iri/Oxa230-Fubased1913.3605.413.9(12二线，7三线）,1.YasuiH,JpnJClinOncol.2009May;39(5):315-20.2.YokoyamaT,GanToKagakuRyoho.2009Oct;36(10):1667-70.,67,胰腺癌,RegimennRR(%)TTP(m)OS(m)一线1.Gem+S-13832.05.48.42.Gem+S-11631.310.020.4二线3.S-1524.02.15.84.S-1,1.OhDY,etal.CancerChemotherPharmacol.2010Feb;65(3):527-36.2.NakaiY,etal.Oncology.2009;77(5):300-3.Epub2009Nov17.3.TodakaA,etal.