二甲双胍的研究进展

二甲双胍的临床应用进展,1、二甲双胍的研发史2、二甲双胍的药学特性3、二甲双胍的临床应用进展,主要内容：,二甲双胍的发现及历史,1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可减少尿糖；2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍；3、1957年，二甲双胍首次应用于临床；4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸中毒而仍在临床使用；5、1995年，二甲双胍在美国批准上市；6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石；7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药；8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南推荐的糖尿病治疗的一线用药，在糖尿病的治疗中应用十分普遍。1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.,1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952,二甲双胍的药学特性（一）,二甲双胍的药学特性（二）,接上表,1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952,降糖外益处,肥胖：减重高胰岛素血症：缓解保护心血管,降糖：T2DM,1、改善脂肪合成与代谢（TC、TG、LDL-C）2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，诱导排卵4、可能降低T2DM患者肿瘤的发生风险,最基础的药物作用,已明确的药物作用,二甲双胍的临床应用进展,二甲双胍在降糖方面的作用机理,1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.ChinJDiabetes,August2014,Vol.22,No.8.,二甲双胍在保护心血管方面的作用机理,包括英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、中国SPREAD研究等在内的研究都表明，二甲双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被2013美国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。其主要作用机理如下;1、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰岛素抵抗（IR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要以TG、TC和LDL-C为主），这些都是心血管疾病的危险因素。2、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。1纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会.2母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.ChinJDiabetes,August2014,Vol.22,No.8.,二甲双胍在改善脂质代谢及改善NAFLD患者的血清酶谱方面的应用,1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DM的同时，可改善患者脂质代谢，降低血浆TG、TC及LDL-C，对HDL-C改变不明显。2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLD是一种与IR和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。改变生活方式以及减轻体重、改善IR仍是NAFLD的首选治疗。当患者存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,可安全使用ACEI、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类等药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.ChinJDiabetes,August2014,Vol.22,No.8.2非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期ChinJGastroenterolHepatol,Jun2010,Vol.19No.16.3蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报2011年11月22日.,二甲双胍在PCOS的应用（一）,多囊卵巢综合症（PCOS）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等,同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常，是T2DM、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素。PCOS患者罹患T2DM几率较正常人群升高510倍。1多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准.2杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志.2014年2月第30卷第2期ChinJEndocrinolMetab,February2014,Vol.30,No.2.,二甲双胍在PCOS的应用（二）,IR是PCOS的重要特征之一,高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生,导致高雄激素血症;另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。目前人们对二甲双胍在PCOS治疗中的认识已经大为扩展,在原有改善IR和减重作用的基础上，该药对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用。对于合并糖耐量异常（IGT）或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的PCOS患者,建议加用二甲双胍。1多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志2008年7月第43卷第7期ChinJObstetGynecol，July2008，Vol.43，No.72辅助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷第4期April2015，Vol.35,No.4.,二甲双胍在PCOS的应用（三）,1、InsulinresistanceandcompensatoryhyperinsulinaemiaarecommonfeaturesofthePCOSphenotype,thetherapeuticchallengehasbeenexpandedtoinsulinsensitisingagents.2、MetforministhemostwidelyusedinsulinsensitiserdrugtotreatwomenwithinsulinresistanceandPCOS.3、Theplausiblemechanismsofmetforminsactionincludetheameliorationofinsulinsensitivityintheliveranddirecteffectsonovariansteroidogenesis4、Metforminappearstoameliorateatherogenicmarkers,includinginflammatorymoleculesandAGEs.AmelioratingAGEgmaybeexerteddirectlyonthepathwaysofAGEsynthesisandclearance.1Thepolycysticovarysyndrome:apositionstatementfromtheEuropeanSocietyofEndocrinology2014.,二甲双胍在抗肿瘤方面的应用,糖尿病可能是多种肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌子宫内膜癌等的危险因素。近年来许多流行病学及临床研究表明，二甲双胍能显著降低肿瘤发病风险及病死率。多项研究显示，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生与发展。目前认为其主要作用机制有以下几点：1、胰岛素有促进有丝分裂作用，因此下调胰岛素水平可以间接抑制肿瘤细胞生长，二甲双胍可降低胰岛素水平；2、二甲双胍直接作用于肿瘤细胞，激活AMPK通路，可抑制肿瘤细胞增生；3、二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并可以明显诱导细胞凋亡，同时其还能抑制肿瘤干细胞标志物表达。1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.ChinJDiabetes,August2014,Vol.22,No.8.2郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用J.国际肿瘤学杂志2015年4月第42卷第4期JIntOncol，April2015，Vol.42，No.4.,1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.2中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社，2014：950-952.3母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.ChinJDiabetes,August2014,Vol.22,No.8.4纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会.5非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期ChinJGastroenterolHepatol,Jun2010,Vol.19No.16.6蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报2011年11月22日.7多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准.8杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志.2014年2月第30卷第2期ChinJEndocrinolMetab,February2014,Vol.30,No.2.9多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志2008年7月第43卷第7期ChinJObstetGynecol，July2008，Vol.43，No.710辅助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会