盐酸苯达莫司汀合成路线分析ppt课件

盐酸苯达莫司汀合成路线分析,化学制药工艺学,专业：姓名：学号：,1,.,盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride，BH),化学名为一水合41甲基5，5N，N二(2氯乙基)氨基1H苯并咪唑2基丁酸盐酸盐，,2,.,背景资料,本品最早是由德国的VonWernerOzegowski和DietrichKrebs于1963年在德国研制成功，是一种双功能基烷化剂，主要通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和合成，从而发挥抗肿瘤的作用1。19711992年盐酸苯达莫司汀由Jenapharm公司以商品名Cytostasan生产。1993年后，由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德国上市销售，临床用于治疗乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤的单独治疗或联合用药。2008年3月，由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，商品名Treanda，同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗.2-4,3,.,合成路线一,以N-甲基-4-硝基邻苯二胺为原料，先与戊二酸酐发生取代反应，后环合成苯并咪唑环类衍生物，再将硝基还原成氨基，接着用环氧乙烷取代氨基上的氢，最后与氯化亚砜反应氯代并水解成盐，制备得盐酸苯达莫司汀5。,4,.,合成路线一优缺点,该合成方法反应条件温和，操作相对简单，但是产率不高，原料不易购买，使工业化生产受限制。同时氯代反应中使用氯化亚砜为氯化剂，副反应较多，很难获得符合原料药要求的产品，对单杂及总杂的控制要求较高。在脂肪烃及烷烃氯代时多选择使用氯化亚砜为氯化剂，而在芳香烃中可选用三氯氧磷为氯代试剂。,5,.,合成路线二,以2,4-二硝基氯苯为原料经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应合成盐酸苯达莫司汀。6,6,.,合成路线二优缺点,合成路线二的起始原料相对易得，收率较方法一有所提高，而反应条件也更加温和，也适于工业化生产，不过其缺点在于反应步骤多，有9步反应，从而影响到了其总收率。另外，方法中需在加压条件下氢化，对设备要求较高。同时，也因其氯化剂选择了与路线一相同的氯化亚砜，也就有相同的方法缺陷。,7,.,合成路线三,以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-a)为起始原料，经还原得到5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-b)，再取代得到5-双(2-羟基乙基)氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-c)，进一步氯代，最后水解成盐制备得目标物盐酸苯达莫司汀，共三步反应。7-9,8,.,合成路线三优缺点,合成路线三的方法作为对合成路线二的改进，改变了催化剂的种类，避免了使用氢气的过程，对反应条件(如反应温度、反应溶剂、反应压力、催化剂及其用量等)的工艺参数作了优化更新，操作简单、适于工业化，并能获得较高的收率和高纯度的盐酸苯达莫司汀。,9,.,合成路线四,以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋为起始原料,经钯碳氢化还原、环氧乙烷取代、氯化亚砜氯化、盐酸水解并成盐等反应合成盐酸苯达莫司汀。10-13,10,.,合成路线四优缺点,以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋为起始原料,经还原、取代、氯化、成盐等反应合成目标化合物,缩短合成步骤,降低能耗；在钯炭加氢催化反应下,缩短了反应时间,提高了产品收率,回收的钯炭催化剂通过再生可以重复利用35次；5双（2-羟乙基）氨基-1-甲基-2本并咪唑丁酸乙酯经过柱纯化后,可提高产品质量,且制备所得产物为固体物；粗品只需重结晶一次。,11,.,合成路线五,以2，4-二硝基氯苯为原料，以氯乙酸酰化、NaBH4还原的方法得到化合物7，经六步反应制得目标化合物盐酸苯达莫司汀.14-16,12,.,合成线路五优缺点,本合成路线以2，4-二硝基氯苯和甲胺为原料，经亲核取代、还原，中间体化合物2不经分离，可以一锅法合成化合物3，缩短了反应时间，简化了后处理方法。采用中间体6与氯乙酸酰化、NaBH4还原，一锅法得到化合物7。产率，明显提高，后处理方法简便，只需调节pH至中性，冷却析晶,13,.,参考文献1,1BremerK，RothW，BendamustineAlowtoxicnitrogenmustardderivativewithhighefficiencyinmalignantlymphamasJTumordiagnTher，1996，17(1):162陈栋，宫平盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochlo-ride)J中国药物化学杂志，2009，19(2):159-1603陈祥峰,马俊杰.苯达莫司汀的药理与临床研究J.中国新药杂志,2011,20(8):665-668.4任健,程卯生.盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride)J.中国药物化学杂志,2008，18(5):399-340.5OzegowskiW,KrebsD.Aminosureantagonisten.III.-Bis-(-chlorthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)-propionbzw.-buttersurenalspotentielleCytostatikaJ.JfrPraktischeChemie,196320(3-4):178-86.6高丽梅,汪燕翔,宋丹青.盐酸苯达莫司汀的合成J.中国新药杂志,2007,16(23):1960-1970,14,.,参考文献2,7潘英,倪海华,邹爱峰,刘家健.盐酸苯达莫司汀的合成工艺研究J.国外医药(抗生素分册),2015,04:167-170.8戴延凤，张胜菊，付敏盐酸苯达莫司汀的合成J化学试剂，2010，32(8):753-7559JianC，KatrinPDiscoverofanovelefficientandscalableroutetobendmustinehydrochloride:TheAPIintreandaJOrgProcessesDev，2011，15(5):1063-107210方新德葫芦素类化学成分的化学与生物活性的研究进展J国外医学药学分册1985，12(3):132-13511JayapraKasamB，SeeramNP，NairMGAnticancerandanti-inflammatoryactivitiesofcucurbitacinsfromCucurbi-taandreanaJCancerLett，2003，189(1):11-1612梁西周苯达莫司汀的合成优化J中国化工贸易2013，6(6):288-289,15,.,参考文献3,13陈文华,邹丽敏,张斐,张连第,廖明毅,丁黎.盐酸苯达莫司汀有关物质结构鉴定J.中国药科大学学报,2015,03:333-338.14高文磊,马