病毒性肝炎的抗病毒治疗ppt课件

.,1,优化慢性乙肝病人抗病毒的治疗,安徽省池州市人民医院何世荣,.,2,引言,*病毒性肝炎：甲型、戊型-不需要抗病毒治疗丁型庚型*当前迫切需要：乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗,3,.,乙型肝炎的病程,.,4,减轻肝脏炎症坏死病变改善长期临床阻断病毒复制预后阻止肝脏损害的进展肝硬化预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生延长生存期,慢性乙型肝炎治疗目的,5,.,干扰素IFN-a是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗,6,.,作用机理,1抑制病毒复制2免疫调节作用3增强NK细胞活性及抗肿瘤作用,7,.,疗效评价,完全应答（显效）：ALT复常、HBVDNA、HBeAg阴转；部分应答（部分显效）：ALT复常、HBVDNA或HBeAg阳性；完全无应答（无效）：ALT未复常、HBVDNA、HBeAg仍阳性,8,.,持续应答：停药612个月仍为显效或有效者.复发：治疗结束时为显效和有效，停药612个月出现ALT异常及HBVDNA阳转者为复发,9,.,国外学者Richard报道：5MU/d共16周，3545患者产生免疫应答。故建议5MU/d或10MU/d，每周3次，46个月，(甚至一年),皮下注射,10,.,远期疗效IFN-a治疗后5年，HBV-DNA清除率、ALT复常率分别为65和58，而对照组为31和22。10年随访累积生存率IFN为98，而对照组为55,11,.,预测干扰素反应的因素低载量血清HBVDNAALT水平较高初次感染或成年人感染免疫功能正常代偿期肝功能女性,12,.,不良反应早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制（白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳聋等。约10患者在长期治疗中，因不良反应而中断；约20可出现严重不良反应,.,13,PEG（polyethyleneglycol聚乙二醇）干扰素组合干扰素（consensusinterferon）（IFN）,14,.,15,.,国外上市的PEG干扰素,PEG干扰素2a(pegasys)PEG干扰素2b(PEGintronA),16,.,组合干扰素,为11个干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成主要用于治疗慢性丙型肝炎,17,.,不良反应,9ug与2a干扰素3MU相似,18,.,不良反应,CIFN15ug组较高9ug与2a干扰素3MU相似,19,.,核苷类药物,第一代核苷类似物：阿昔洛韦（Aciclovir）更昔洛韦（Genciclovir）病毒唑（Ribavirin）阿糖腺苷（Ara-A及Ara-Amp）,20,.,第二代核苷类似物：拉米呋啶（Lamivudine）泛昔洛韦（Fanciclovir，FAM）洛布卡韦（Lobucavir）：因有致癌作用而停用阿德福韦（AdefovirADV）恩替卡韦（Entecavir，ETV）替比夫定,21,.,内容,核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图:24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征,22,.,DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征,标志物,HBeAg阳性慢乙肝,开始治疗,Anti-HBe出现,HBVDNA下降,ALT复常,HBeAg转阴,PCR检测不到,HBsAg转阴,HBeAg阴性慢乙肝,开始治疗,HBVDNA下降,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量,SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006,ALT复常,23,.,国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样,能够更强效地抑制乙肝病毒,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法),1.HEPSERAPrescribingInformation2.ENTECAVIRPrescribingInformation3.TELBIVUDINEePrescribingInformation4.Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17.,24,.,中国的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦一样,能够更强效地抑制乙肝病毒,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法),*包含HBeAg阳性和阴性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.博路定说明书（中国的临床试验结果）.3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180,HBeAg阳性和阴性,25,.,中国的1年临床研究显示,替比夫定提供了核苷（酸）类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群,基线值,HBVDNA检测方法),1.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.3.HouJLetal.InternationalLiverCongress.2006.abstract180.,26,.,核苷类似物:早期的病毒抑制程度能预测其长期疗效,27,.,对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学转换相关,GauthierJetal.JInfectDis.1999;180:1757-1762.,中位血清HBVDNA(log10gen/mL),n=12,HBeAg血清学转换只出现在该组,0,2,4,6,8,10,中位104,中位104,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,时间(周),评估早期病毒应答,28,.,恩替卡韦治疗的HBeAg阳性病人:24周HBVDNA水平越低,48周时HBeAg血清转换越高,DatapresentedbyCYurdaydinduringBMSSatelliteSymposiumEASL2006,3,35,48周HBeAg血清转换率%,29,.,拉米夫定治疗24周时病毒载量越高，耐药的风险也越高,拉米夫定耐药的病人百分数(%),YuenMFetal.Hepatology.2001;34:785-791.,159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访29月,30,.,Globe实验结果：24周时病毒载量300copies/ml的病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达45%,HBeAg阳性,HBeAg阴性,31,.,替比夫定,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,24周血清HBVDNA水平（copies/ml）,替比夫定24周时最大化的HBVDNA抑制预测了2年时持续的抗病毒应答,QL=300copies/mlDiBisceglieetal.AASLD2006,32,.,替比夫定治疗HBeAg阳性病人：24周HBVDNA水平越低，104周时HBeAg血清转换越高,HBeAg血清转换率%,24周血清HBVDNA水平（copies/ml）,33,.,替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年的耐药率更低,24周血清HBVDNA水平（copies/ml）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,34,.,疗效的预测指征:24周HBVDNA水平可预测2年临床结果,HBeAg阳性患者:经替比夫定治疗，24周HBVDNAPCR检测不到者2年结果分析,35,.,内容,核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图:24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征,36,.,乙肝治疗线路图概念早期定期监测HBVDNA,开始治疗,评估HBVDNA抑制程度,疗效的早期预测指标:快速HBVDNA降低,37,.,300到1log),乙肝治疗的线路图-范例,开始治疗,39,.,疗效的早期预测指征:24周时HBVDNA水平,完全病毒学应答,部分病毒学应答,不充分的病毒学应答,12周时初始应答者(DNA与基线相比下降1log),乙肝治疗的线路图-范例,不改变治疗方案且可延长随访间隔,开始治疗,加强随访/考虑调整治疗方案,联合用药或换药,并缩短随访间隔,40,.,随机、开放、多中心IIIb期研究018显示24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零,A,替比夫定600mg/day(n=45),基线,24周,初步分析,52周,最终分析,B,阿德福韦酯10mg/day(n=44),C,替比夫定600mg/day,阿德福韦酯10mg/day(n=46),C,1年病毒学反弹:替比夫定:4%阿德福韦酯:2%阿德福韦酯转换组:0%,41,.,阿德福韦酯转换成替比夫定,线路图案例(018研究):24周时阿德福韦酯组HBVDNA4log10copies/ml患者换用替比夫定后对病毒的抑制程度加强,-0.82log,从24周下降的HBVDNA,-2.29log,阿德福韦酯转换成替比夫定(n=29),阿德福韦酯(