视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎谱系疾病诊断和治疗,重庆医科大学附属第一医院神经内科秦新月,一、NMOSD诊断,JariusS,etal.JNeuroinflammation.2013Jan15;10:8.,必备条件ON+脊髓炎支持条件*脊髓MRI3个节段头颅MRI不符合MS标准血清NMO-IgG阳性,*至少满足2项,必备条件ON+脊髓炎无其它CNS神经损伤证据,NMO-IgG即AQP4-IgG,NMOSD历史,不属于MSMS治疗加重NMOSD,ON(opticneuritis):视神经炎,2006诊断标准未纳入,一些非NMO的患者：血清AQP4-IgG阳性CNS病灶内的AQP4缺失、星形胶质细胞发生病理改变（NMO病理改变）,属于NMO谱系疾病,WingerchukDM,etal.LancetNeurol.2007Sep;6(9):805-15.,视神经脊髓炎谱系疾病NMOSpectrumDisorders(NMOSD),包括：NMO自限性NMO视神经脊髓型MS伴有自身免疫性疾病的ON或长节段受累的脊髓炎脑部有典型NMO病灶的ON或脊髓炎,WingerchukDM,etal.LancetNeurol.2007Sep;6(9):805-15.,WingerchukDM,etal.2007,2015国际专家共识,取消了NMO的单独定义，将NMO整合入NMOSD的大范畴中,NMOSD定义,NMOSD,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,2015前,2015,NMOSD定义整合原因,AQP4-IgG阳性的NMO和NMOSD患者在生物学特性上没有差异一些NMOSD患者首次发作时CNS病灶未累及视神经或脊髓，但后续发作时的临床特征符合传统定义的NMO目前的免疫治疗策略对于NMO和NMOSD是完全相同的,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,AQP4-IgG阳性诊断标准AQP4-IgG阴性或未检测诊断标准核心临床特征AQP4-IgG阴性或未检测附加MRI要求,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,AQP4-IgG阳性诊断标准,符合至少1项核心临床特征AQP4-IgG阳性（强烈推荐基于细胞的检测方法）除外其它可能的诊断,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,AQP4-IgG阴性或未检测诊断标准,在1次或多次临床发作中，符合至少2项核心临床特征，且必须符合下述所有要求：至少1项核心临床特征必须是视神经炎、急性脊髓炎（MRI上为LETM）、或极后区综合征空间多发性（出现2项核心临床特征）满足附加的MRI要求（视实际情况）,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,LETM(longitudinallyextensivetransversemyelitislesions):长节段横贯性脊髓炎病灶,NMOSD诊断标准,AQP4-IgG阴性或未检测诊断标准,使用能获得的最灵敏的检测手段AQP4-IgG阴性或未检测除外其它可能的诊断,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,核心临床特征,视神经炎急性脊髓炎极后区综合征：无法用其它原因解释的呃逆或恶心、呕吐急性脑干症状群,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,核心临床特征,有症状的发作性睡病或急性间脑症状群伴MRI上典型NMOSD间脑病灶,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,病灶多位于下丘脑、丘脑、第三脑室室管膜周围,T2-weightedFLAIRMRI,T2-weightedFLAIRMRI,大脑症状群伴典型NMOSD大脑病灶,NMOSD诊断标准,大片、融合、单侧或双侧、皮质下或深部白质病灶长(1/2胼胝体长度)、弥散、不均匀或水肿性胼胝体病灶长皮质脊髓束病灶，单侧或双侧、连续累及内囊和大脑脚广泛室管膜周围病灶，通常有强化,核心临床特征,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,AQP4-IgG阴性或未检测附加MRI要求,急性视神经炎：要求头部MRI（a）正常或仅有非特异性白质病灶，或（b）视神经MRI有T2高信号病灶或T1增强病灶，视神经病灶的长度视神经总长的1/2，或累及视交叉,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,Fastspinechofat-suppressedT2-weightedMRI,T1-weightedMRIwithgadolinium,AQP4-IgG阴性或未检测附加MRI要求,急性脊髓炎：脊髓MRI提示病灶3个相邻节段(LETM)或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度3个相邻节段局灶性脊髓萎缩,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,T2-weightedMRI,T2-weightedMRI,AQP4-IgG阴性或未检测附加MRI要求,极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病灶,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,T2-weightedMRI,T1-weightedMRIwithgadolinium,AQP4-IgG阴性或未检测附加MRI要求,急性脑干症状群：需要有相应的室管膜周围的脑干病灶,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,NMOSD诊断标准,T2-weightedFLAIRMRI,临床症状可疑NMOSD,血清AQP4-IgG,AQP4-IgG阳性1项核心症状除外其它可能,AQP4-IgG阴性或未检测2项满足要求的核心症状除外其它可能,NMOSD,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,总体进展性临床病程（神经功能恶化与发作无关，考虑MS）单次症状发作持续时间4w（肿瘤可能）部分性横贯性脊髓炎，特别是MRI上无相应LETM病灶(MS可能）CSFIgG寡克隆带（80%MS患者阳性）,鉴别非NMOSD可能的情况,临床表现与实验室检查,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,结节病（纵膈淋巴结肿大、发热、盗汗、血清ACE、IL-2升高）恶性肿瘤（淋巴瘤、副肿瘤病等）慢性感染（HIV、梅毒等）,鉴别非NMOSD可能的情况,伴有类似NMOSD症状的其它疾病,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,大脑T2WI提示MS可能（e.g.,Dawson手指征）其它非MS、NMOSD疾病可能脊髓病灶MS可能较大（e.g,T2WI矢状位病灶70%）位于脊髓周边；病灶在T2弥散而模糊）,鉴别非NMOSD可能的情况,MRI,WingerchukDM,etal.Neurology.2015Jul14;85(2):177-89.,大脑a.符合MS特征（其实有16%的NMOSD符合MS核磁诊断标准）病灶垂直侧脑室表面病灶在颞叶下部近侧脑室前角处近皮层，累及皮层下U状纤维皮层病灶b.看起来既不像MS，又不像NMOSD比如但不限于：病灶持续（3个月），在MRI上强化,鉴别非NMOSD可能的情况,颞叶下部近侧脑室前角（红点是MS常见）,NMOSD各类病灶形态特点,一、急性期脊髓MRI1.符合急性脊髓炎的长节段横贯性病灶a.T2矢状位3个椎体节段（老生常谈）b.脊髓主要为中央受累（70%在灰质)c.T1增强扫描可见强化2.其他特征性病灶a.颈髓的话向上侵入脑干b.脊髓肿胀c.T2高信号的病灶在T1上呈低信号,NMOSD各类病灶形态特点,二、慢性期脊髓MRI长节段脊髓萎缩（说明破坏的比较彻底，边界清晰，3椎体节段），T2可亮可不亮三、视神经MRI单侧或双侧视神经在T2平扫或T1增强有信号改变（长（如1/2长度），病灶偏后，可累及视交叉）,四、脑MRI，T2可见：1.累及背侧延髓（特别是极后区），既可以小而孤立（常双侧），也可以从上颈段病灶连绵而来2.脑干/小脑，四脑室室管膜附近病灶3.下丘脑、丘脑、三脑室室管膜附近病损4.单侧或双侧，大而融合的皮质下或深部白质病灶5.胼胝体受累，病灶长（一半长度），弥漫，混杂信号，可伴水肿6.长的皮质脊髓束病灶，可单侧可双侧，从内囊一直延续到大脑脚7.广泛的室管膜附近病灶，可伴增强,NMOSD各类病灶形态特点,新标准的进步性,快速、早期诊断特别是AQP4-IgG阳性患者首次发作时,特异性鉴别NMOSD和MS一些MS治疗（IFN-、芬戈莫德、那他珠单抗）加重NMOSD,新标准的进步性,对AQP4-IgG阳性患者无脊髓炎病灶长度规定脊髓病灶的长短与MRI检查的时间点有关,与“视神经脊髓型MS”比，NMOSD特异性更好目前大多数学者认为视神经脊髓型MS属于NMOSD推荐在选择治疗方案时，以NMOSD为疾病进行治疗,二、NMOSD治疗,NMOSD治疗药理机制,PapadopoulosMC,etal.NatRevNeurol.2014Sep;10(9):493-506.,治疗目标,急性期缓解损伤促进恢复缓解期减少复发频率与严重程度改善长期预后,PapadopoulosMC,etal.NatRevNeurol.2014Sep;10(9):493-506.,急性期治疗,首选静脉甲泼尼龙(1g/d)3-5d治疗后症状无明显改善，采用血浆置换对于复发的患者，若之前血浆置换治疗有效，可以考虑首选血浆置换,PapadopoulosMC,etal.NatRevNeurol.2014Sep;10(9):493-506.,血浆置换效果与AQP4-IgG无关,缓解期治疗,治疗时机治疗药物治疗持续时间特殊情况,治疗时机,第一次发作后就应用,PapadopoulosMC,etal.NatRevNeurol.2014Sep;10(9):493-506.,NMOSD复发率、致残率、致死率高,KitleyJ,etal.Brain.2012Jun;135(Pt6):1834-49.,*纳入研究对象均AQP4-IgG阳性,治疗药物,一线用药硫唑嘌呤(azathioprine)吗替麦考酚酯(mycophenolate)利妥昔单抗(rituximab)二线用药甲氨蝶呤(methotrexate)米托蒽醌(mitoxantrone)环孢霉素(cyclosporine),硫唑嘌呤(Azathioprine),2.5-3mg/(kgd)，分1-2次口服，初期与泼尼松联合治疗治疗前检测硫代嘌呤甲基转移酶定期监测CBC、肝肾功常见副作用：感染、肿瘤、贫血、药物热、肝功能损害、胰腺炎,CurrNeurolNeurosciRep.2014;14:483.MultSclerRelatDisord.2012;1:180.,CBC(completebloodcount):全血细胞计数,吗替麦考酚酯(Mycophenolate),初期500mg，逐渐加量至1000mg，2次/天，初期与泼尼松联合治疗定期监测CBC、肝肾功常见副作用：感染、肿瘤、腹泻、高血压、肝炎、肾衰、骨髓抑制,CurrNeurolNeurosciRep.2014;14:483.MultSclerRelatDisord.2012;1:180.,利妥昔单抗(Rituximab),1000mg，给药2次，间隔2周，每6个月重复；或375mg/m2/周，连续4周，每6个月重复定期监测CBC常见副作用：输液反应、感染、肿瘤、骨髓抑制、进行性多灶性白质脑病、乙肝病毒再激活,CurrNeurolNeurosciRep.2014;14:483.MultSclerRelatDisord.2012;1:180.,治疗持续时间,目前缺乏相关临床研究,复发：致残致死,副作用：肿瘤感染,治疗持续时间,综合考虑：复发史（频率、严重程度、恢复情况）治疗毒副作用（已出现/潜在）其他外在因素（e.g.,经济）,CurrNeurolNeurosciRep.2014;14:483.MultSclerRelatDisord.2012;1:180.,特殊情况,NMOSD在妊娠时复发率无升高；产后1年内复发率升高免疫抑制药物对胎儿有副作用，除非患者在妊娠期出现复发，否则不建议使用产后建议尽快开