内分泌1-HbA1c与糖尿病管理

.,.,.,目录,.,19621965年SamuelRahbar,快速泳带HbA（占Hb的98%）,次要慢速泳带HbA2（占Hb的2%）,发现异常快速Hb泳带,醋酸纤维素膜电泳技术,HbA1c的发现伊始,RahbarS.AnnNYAcadSci.2005,1043:9-19.,.,糖化血红蛋白的发现过程,RahbarS.ClinicalChimicaActa,1968,22:296-298.RahbarSetal.BiochemBiophysResCommun,1969,36:838-843.,.,糖尿病与HbA1c之间存在关系,快速泳动的Hb=HbA1c（结构上）,糖尿病患者HbA1c浓度比正常值增加23倍,大量临床研究证实HbA1c的重要性与糖尿病慢性并发症的发生及发展有密切关系,.,目录,.,成年人的总血红蛋白分成A、A2、F三种组分,陈灏珠.实用内科学.第11版.北京：人民卫生出版社，2003.SacksDB.Carbohydrates.In:BurtisCA,AshwoodER.TietzTextbookofClinicalChemistry.3rded.Philadelphia:WBSaunders,1999.,.,根据电荷迁移的顺序不同，HbA可以分成HbA1、HbA0等不同组分。“总A1”是指电荷依赖方法中所测量到的4种组分。,HbA与HbA1c,.,目录,.,葡萄糖可自由扩散通过红细胞红细胞内的葡萄糖浓度血浆中的葡萄糖浓度当血浆葡萄糖水平上升时，红细胞内葡萄糖的浓度也上升,细胞内外的葡萄糖浓度变化,.,糖化血红蛋白（HbA1c）的形成迅速而可逆的过程,.,糖基化的决定因素,糖化血红蛋白红细胞中血红蛋白与葡萄糖持续且不可逆地进行非酶促蛋白糖基化反应的产物糖化血红蛋白寿命与红细胞的寿命一致糖化血红蛋白生成量与反应物的浓度成正比糖基化水平主要取决于血液中葡萄糖的浓度也与血红蛋白与葡萄糖接触的时间长短有关,SacksDB.Carbohydrates.In:BurtisCA,AshwoodER.TietzTextbookofClinicalChemistry.3rded.Philadelphia:WBSaunders,1999.,.,目录,.,糖化血红蛋白水平反映的是在检测前120天内的平均血糖水平人体内红细胞的寿命一般为120天，在红细胞死亡前，血液中糖化血红蛋白含量也会保持相对恒定。HbA1c与抽血时间、患者是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关是判定糖尿病患者长期血糖控制情况的良好指标。,Fitzgibbons,etal.JClinInvest,1976,41:820-824.,HbA1c是长期血糖控制情况的良好指标,.,线性动力模型中HbA1c水平相对于血糖逐步下降的理论反应,TaharaYetal.DiabetesCare,1993,16(9):1313-1314.,近期血糖对糖化血红蛋白值的影响最大,.,血糖的不稳定性对糖化血红蛋白的影响,目前尚无证据表明两个平均血糖水平相同但血糖波动性不同的患者是否会有相似的糖化血红蛋白水平。McCarter等对DCCT的数据分析显示：血糖的不稳定性可能对糖化血红蛋白的结果影响较小Derr等的分析显示：血糖控制较差的患者血糖波动较大，个体的血糖波动与HbA1c相关（r=0.375）用线性回归模型调整平均血糖对HbA1c的影响后，个体血糖波动对HbA1c的影响变得不显著了。,McCarterRJetal,DiabetesCare,2006,29(2):352-355.DerrRetal,DiabetesCare,2003,26(10):2728-2733.,.,目录,.,影响HbA1c测定结果的因素,血糖水平年龄血红蛋白的类型及水平地域RBC的寿命社会经济状况和心理状态种族饮食和药物妊娠特殊的糖尿病类型其他疾病状态检测方法,.,HbA1c的测定结果取决于血糖水平,HbA1c,相关性,ServiceFJ.ComprTher1990Jul,16(7):33-40.RohlfingCLetal.DiabetesCare2002Feb,25(2):275-278.ItoCetal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2000,50:225-230.NathanDMetal.DiabetesCare,2008,31（8）:1-6.MonamiMetal.EndocrinolInvest2006Jul-Aug,29(7):619-624.,.,HbA1c与MPG、FPG、2hPG存在线性相关关系,.,3个月后HbA1c与过去3个月平均血糖（AG）之间的线性回归关系,NathanDMetal.DiabetesCare,2008,31（8）:1-6.,HbA1c与过去3个月平均血糖的相关性,.,根据HbA1c估计的平均血糖水平,NathanDMetal.DiabetesCare,2008,31（8）:1-6.,.,HbA1c的测定结果受年龄影响,血糖水平随年龄而变化，因而作为反应过去2-3个月平均血糖水平的HbA1c，也将随年龄而变化。现在的HbA1c控制目标也并没有因年龄而异制定不同的标准。,PaniLNetal.DiabetesCare,2008,31:1991-1996.,.,HbA1c水平随着年龄的增长而升高,.,HbA1c的测定结果受血红蛋白的类型及水平的影响,任何引起血红蛋白数量与质量变化的因素都会对糖化血红蛋白的测定结果产生影响。一些血红蛋白亚型，如HbS、HbC、地中海贫血和HbE等会干扰一些HbA1c检测方法的准确性。,RobertsWLetal.ClinChem2005;51:776-778.CoxTetal.AmJClinPathol1993Feb;99(2):137-41.BryLetal.ClinChem2001Feb;47(2):153-63.,.,糖化血红蛋白亚型和检测方法都影响HbA1c的检测结果,RobertsWLetal.ClinChem2005,51:776-778.,11种检测方法对HbA1c（AA、AC、AS）检测结果的影响,.,PolageCetal.ClinChimActa2004Dec,350(1-2):123-128.,6种方法检测-地中海贫血患者及正常对照组的HbA1c结果,贫血患者的HbA1c水平与检测方法相关,.,HbA1c的测定结果受地域的影响,地域对HbA1c的检测结果的影响是因为血红蛋白水平的差异分析处于高海拔地区人群的HbA1c检测结果时需要特别谨慎高海拔地区人群的血红蛋白水平与平原、低海拔地区人群的血红蛋白水平差异很大，所测得的HbA1c值不能真实反应平均血糖水平,.,HbA1c的测定结果受RBC寿命的影响,任何改变红细胞寿命的因素都将导致HbA1c结果不准确RBC寿命降低，HbA1c降低：溶血性贫血、活动性出血HbS和HbC（RBC寿命缩短为29天）。RBC寿命增加，HbA1c升高：脾切除术后、再生障碍性贫血时，红细胞清除障碍或网织红细胞生成减少。,KutterDetal.ClinLab2006,52(9-10):477-481.DaaeLNetal.ClinChem1999Apr,45(4):569.WangYetal.ClinChem2007,53(7):1394-1395.,.,HbA1c的测定结果与社会经济状况和心理状态有关,社会经济状况及心理状态对HbA1c水平也有影响，自我控制能力低、合作能力差、社会支持少的人HbA1c水平较高。,DanielMetal.PrevMed1999Nov;29(5):405-413.FeldmanPJetal.HealthPsychol2003Jul;22(4):398-405.SchuckP.BehavMed1998Summer;24(2):89-94.,.,HbA1c的测定结果与种族有关,种族对HbA1c水平有影响，Herman等对DPP研究分析显示：所有种族/民族的HbA1c值都较白人高（p0.001）：白人的平均HbA1c为5.78%西班牙人为5.93%亚裔美国人为6.00%美洲印第安人为6.12%非洲裔美国人为6.18%种族/民族对HbA1c的影响、原因及意义尚不明确,HermanWHetal.DiabetesCare2007;30:2756-2758.,.,HbA1c的测定结果受饮食和药物影响,HbA1c的检测结果也可能受到饮食、药物等因素的影响：大剂量水杨酸盐维生素C和E严重的铁缺乏阿司匹林某些抗感染药物,BryLetal.ClinChem2001Feb,47(2):153-63.BoeingHetal.AmJClinNutr2000May,71(5):1115-22.JainSKetal.FreeRadicBiolMed2007Oct15,43(8):1124-1131.JainSKetal.JAmCollNutr1996Oct,15(5):458-61.IwamotoYetal.JPeriodontol2001Jun,72(6):774-778.CamargoJLetal,ClinChimActa,2006,372(1-2):206-209.,.,HbA1c是反映血糖控制平均水平的指标。妊娠妇女血容量增加，血色素降低，因此其HbA1c水平较非妊娠妇女低，不能真实反应平均血糖水平。,RadderJKetal.NethJMed2005Jul-Aug,63(7):256-259.PartidaHernndezGetal.GinecolObstetMex2000Oct,68:420-424.,HbA1c的测定结果受妊娠影响,.,特殊的糖尿病类型,有一些临床少见的情况，如进展迅速的1型糖尿病，这时HbA1c就可能没法“赶上”急性血糖变化的速度，因而不能反应真实的平均血糖水平。,.,其他疾病状态,很多其他疾病及为治疗所使用的药物都会对HbA1c水平造成影响：酗酒和肝炎：通过干扰红细胞生成及降低红细胞寿命降低HbA1c检测结果抗病毒药物病毒唑的主要副作用是溶血性贫血甲亢：脂质过氧化对HbA1c检测结果有影响糖尿病血液透析HIV感染,LahousenTetal.WorldJGastroenterol2004Aug1,10(15):2284-6.SchnedlWJetal.ClinLab.2007,53(3-4):179-81.MohanKumarKMetal.ClinChimActa2004Apr,342(1-2):187-92.InabaMetal.JAmSocNephrol2007Mar,18(3):896-903.AbeMetalNatClinPractNephrol2008Sep,4(9):482-483.DiopMEetal.AIDSResHumRetroviruses2006Dec,22(12):1242-7.,.,HbA1c的测定结果受检测方法影响,HbA1c的检测分析方法或是基于HbA1c和非HbA1c所带电荷不同，或是基于糖化血红蛋白基团结构不同，当糖化血红蛋白遗传学异常或是生化修饰异常时，不同的检测方法所测定的HbA1c结果可能不同。费城染色体（Philadelphiachromosome）异常的慢性粒细胞白血病：血红蛋白变异体和HbA1c共洗脱HbA1c值偏高：采用A1C2.2+糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c值偏低：采用Bio-Rad系统检测不影响准确性：采用DCA2000、TinaQuant等方法,BryLetal,ClinChem,2001,47(2):153-163.,.,各种相关因素都可能影响HbA1c检测结果,任何与患者相关或实验室检测相关的因素都可能影响HbA1c检测结果的准确性临床医生应追问患者病史、结合其他生化指标以评估HbA1c是否能准确阐述患者的整体状况,.,目录,.,血糖监测指标及其变迁,监测指标：尿糖、血糖、糖化血清蛋白及糖化血清白蛋白、糖化血红蛋白。,GoldsteinDEetal.DiabetesCare2004,27(7):1761-1773.,.,尿糖：产生及局限性,尿糖的产生：血糖浓度超过肾糖阈时，尿液中的葡萄糖不能被肾小管完全重吸收而随尿一同排出，反映2次排尿期间几小时内的血糖情况。,局限性：不能准确反映即刻血糖水平的高低：受肾糖阈、药物、膀胱神经病变影响。在预防低血糖和高血糖方面价值有限：不能区分低血糖、正常血糖或轻中度的高血糖。,.,血糖监测的局限性,易受饮食、药物、运动及应激等影响只能反映即刻血糖水平波动性和瞬间性缺乏对患者全天血糖变化的全面监测会遗漏一天当中血糖动态变化的重要信息,.,糖化血清蛋白（GSP）,定义：血清中葡萄糖与各种蛋白质（主要是白蛋白）发生缓慢非酶促糖化反应的产物。评价糖尿病近期血糖控制水平的有效指标反映近13周内平均血糖水平可在血糖降低后1周左右降低优点：敏感度高、特异强不受即时血糖浓度、年龄、饮食、药物、妊娠等急性变化的影响对血糖浓度的临时波动反应不敏感局限性：受白蛋白浓度的影响白蛋白发生变化的疾病（如肾病综合症、肝硬化、异常蛋白血症）急性时相反应之后标本溶血,初开秋,周淑华.陕西医学杂志,2005,(34):955.许翔,丁莉莉.实用医技杂志,2006,2(3):341.,.,糖化血清白蛋白（GSA）,定义：葡萄糖与白蛋白结合后称为GSA，反映患者过去23周平均血糖水平优点：某些影响HbA1c的因素对GSA测定无影响不受进食、胆红素、尿酸、肌酐、血红蛋白及维生素C的干扰不受肝肾疾病、溶血性贫血和蛋白质结构异常对血浆蛋白量的影响某些影响GSP的因素对GSA测定无影响血液蛋白质浓度发生变化时（如肾病综合症、肝硬化、异常蛋白血症）不受急性时相反应的影响,TakahashiS,etal.EndocrJ2007,54(1):139-44.,.,糖化血红蛋白（HbA1c）,HbA1c是红细胞中血红蛋白与葡萄糖持续且不可逆地进行非酶促蛋白糖化反应的产物。HbA1c监测的重大影响=胰岛素问世，已成为评价糖尿病长期血糖控制水平的金标准和糖尿病管理的基石。糖尿病流行病学研究和疗效考核的有效检测指标。,.,HbA1c在人群中的分布特征,影响HbA1c分布的因素年龄：显著相关，是HbA1c的独立影响因子；超重：超重个体HbA1c显著升高；吸烟：吸烟者HbA1c较不吸烟者高；激素：绝经期女性HbA1c上升，使用口服避孕药或雌激素后差异消失；种族或民族：有。影响不大或无影响的因素性别：无影响，有研究发现有较小影响；血液学因素：对HbA1c水平的影响无足轻重；季节：无影响。,SimonDetal.TheTelecomStudy.Diabetologia,1989,32(12):864-869.,.,目录,.,HbA1c是糖尿病监测的重要评价指标,TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-853.,.,HbA1c与糖尿病微血管病变,.,DCCT研究：HbA1c是视网膜病变发展的主要预测因素,WritingTeamfortheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup.JAMA2002,287(19):2563-2569,常规治疗组视网膜病变进展的风险与平均HbA1c及随访时间,.,DCCT研究：HbA1c与微血管并发症发生危险密切相关,TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.,随着HbA1c的升高，视网膜病变、肾脏病变、神经病变和微量白蛋白尿的发生风险均增加,.,UKPDS研究：任何糖尿病相关的终点事件发生率随着平均HbA1c增加而增加,平均HbA1c与心肌梗塞及微血管并发症发生率,StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.,最新的平均HbA1c值（%）,.,TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.,DCCT研究：强化治疗vs常规治疗,.,EDIC研究：微血管并发症发生风险,HbA1c每降低1%，微血管并发症发生风险降低的程度,WritingTeamfortheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup.JAMA2002,287(19):2563-2569.,.,DCCT/EDIC研究:强化治疗组vs常规治疗组视网膜病变进展的累积发生风险下降,WritingTeamfortheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsResearchGroup.JAMA2002,287(19):2563-2569.,ETDRS：EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy,.,UKPDS研究：强化治疗组糖尿病微血管并发症的风险降低,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-853.,0,.,StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.,UKPDS研究,下降率,.,UKPDS后续10年随访研究：血糖控制保持在相对稳定的低水平可显著减少微血管终点事件,HolmanRRetal.NEnglJMed.2008,359:1577-1589.,.,ADVANCE：强化治疗组患者中微血管事件发生率显著降低,TheADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358:2560-2572.,.,ADVANCE：微血管病变终点差别的主要原因是大量蛋白尿终点的减少,TheADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358:2560-2572.,.,VADT：强化治疗组与标准治疗组微血管事件发生率差别不大,DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-139.,.,HbA1c与糖尿病大血管病变,.,UKPDS研究发现：任何糖尿病相关大血管事件发生率随着平均HbA1c增加而增加,StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.,.,Meta分析结果显示：HbA1c水平为糖尿病患者心血管事件的独立预测危险因素,SelvinEetal.AnnInternMed2004,141(6):421-431.,.,HbA1c与hsCRP联合：可预测严重心血管事件的发生,SchillingerMetal.Circulation2003,108(19):2323-2328.,.,EDIC研究中标准治疗组与强化治疗组大血管病变的累积发生率,NathanDM,etal.NEnglJMed,2005,353(25):2643-2653.,EDIC研究:强化治疗组vs常规治疗组心血管事件风险下降,.,UKPDS研究,StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.,HbA1c每降低1%，终点事件发生风险降低的程度,.,UKPDS后续10年随访研究：强化血糖控制后，任何糖尿病相关终点事件及心肌梗塞发生风险均明显降低,HolmanRRetal.NEnglJMed.2008,359:1577-1589.,.,ADVANCE研究：强化治疗组大血管事件发生率未观察到显著降低,TheADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358:2560-2572.,.,ACCORD研究中：两组终点事件发生率没有显著差异性,TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-2559.,.,VADT研究中：两组终点事件发生率没有显著差别,DuckworthWetal.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-139.,.,ADVANCE、ACCORD、VADT阴性研究结果评价,ADVANCE、ACCORD、VADT研究的结果均为阴性结果，即没有能够为“降低高血糖与糖尿病大血管病变发生风险的降低相关”的科学假设提供确凿的证据。病理生理学的角度上：高血糖对大血管有损害，但本身不是2型糖尿病人群中与冠心病相关的最主要危险因素。ADVANCE研究中，强化降压治疗可以明显改善心血管疾病发生的风险，但没有发现强化降压和强化降糖间存在相互作用也支持上述推断。,.,2009年的meta分析,RayKKetal.Lancet,2009,373(9677):1765-1772.,.,meta分析：平均HbA1c降低则非致命性心梗发生风险随之降低,RayKK,etal.Lancet,2009,373(9677):1765-1772.,.,meta分析：平均HbA1c降低则心血管事件的发生风险也随之降低,RayKK,etal.Lancet,2009,373(9677):1765-1772.,.,HbA1c与死亡,.,UKPDS研究：HbA1c水平与死亡的发生风险相关：随着HbA1c的升高，死亡发生风险增加,平均HbA1c与糖尿病相关的死亡及全因死亡,StrattonIM,etal.BMJ2000,321(7258):405-412.,.,HbA1c水平增加：死亡的发生风险增加并年龄越大者增加越明显,MossSE,etal.ArchInternMed1994,154(21):2473-2479.,.,NathanDMetal.NEnglJMed2005,353(25):2643-2653.,EDIC研究：严格的血糖控制使HbA1c接近正常:可以降低糖尿病相关的死亡,标准治疗组与强化治疗组大血管病变的累积发生率,.,UKPDS研究,StrattonIMetal.BMJ2000,321(7258):405-412.,.,UKPDS及后续10年随访研究中：药物治疗的血糖控制降低糖尿病相关的死亡风险和全因死亡风险,HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359:1577-1589.,.,ADVANCE研究：强化组死亡率轻微降低,TheADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;358:2560-2572.,.,ACCORD研究：强化组死亡率高于标准组,TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-2559.,.,VADT研究：两组患者心血管死亡和全因死亡率无显著差别,DuckworthWetal.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-139.,.,临床试验强化血糖控制的结果,无论是在初诊的UKPDS人群还是在处在糖尿病病程晚期的ADVANCE、ACCORD和VADT人群，短期的强化血糖控制（3.5-11年）并没有明显改善心血管病变的结局。强化血糖控制是否对减少糖尿病患者发生大血管病变的风险有争议，但强化血糖控制仍然是减少糖尿病微血管病变风险的最主要手段，而减少糖尿病的大血管病变的风险要依靠降脂、降压、抗凝和降糖的综合措施。,.,新的临床试验结果对临床工作的重要启示,2型糖尿病是一种以高血糖为特征的心血管疾病2型糖尿病患者多为多个心血管危险因素的聚集体为了改善2型糖尿病患者的临床结局，我们在临床工作中应该严格按照指南的要求，在药物治疗上全面落实经循证医学研究肯定有效的预防糖尿病并发症的基本措施：,即：以降低低密度脂蛋白胆固醇为主的调脂治疗、降压治疗、抗凝治疗和降糖治疗,.,临床医师对HbA1c的了解程度影响糖尿病控制效果,LarsenMLetal.NEnglJMed1990,323(15):1021-1025.,240例糖尿病患者分为2组，检测HbA1c1次/3个月,新英格兰医学杂志发表的相关研究,A组：医生了解患者HbA1c值B组：医生不了解患者HbA1c值,.,患者对HbA1c的理解良好可能会获得更好的血糖控制效果,英国学者开展的问卷调查研究,BeardEetal.PatientEducCouns.2009Dec23.Epubaheadofprint,对HbA1c有良好理解者：26.5%,对HbA1c理解良好的患者很可能在与饮食策略相关的自我保健以及运动和自我血糖监测的自我效能上表现更好，并由此获得更好的血糖控制,.,糖尿病指南中HbA1c的地位和控制目标,在各大糖尿病联盟和组织制定的糖尿病管理指南中，HbA1c都是起始和改变治疗的最重要参考指标，并且有明确的治疗目标（DCCT、UKPDS、熊本研究帮助确定）：,.,国际糖尿病联盟(IDF)的建议,将HbA1c的控制目标定为6.5%对于那些难以达到这个控制目标的患者任何HbA1c的改善都能带来获益，而且需要根据血糖水平、血糖稳定性及治疗方式调整每26个月监测一次HbA1c,InternationalDiabetesFederation.GlobalGuidelineforType2Diabetes.2005.,.,美国临床内分泌医师协会（AACE）的建议,需要根据患者当前的HbA1c水平、空腹及餐后2h血糖评价血糖控制情况、制定治疗模式；随后的23个月坚持调整治疗使HbA1c达到控制目标HbA1c6.5%；23个月治疗后血糖没达标，需要采用更强有力的治疗；在药物治疗方案中HbA1c更是重要的参考指标；从未使用过药物的2型糖尿病患者，如果HbA1c为6%7%，需要起始一种药物治疗；如果HbA1c为7%8%，需要开始联合治疗