皮肤淋巴瘤诊断和治疗进展VIP

皮肤淋巴瘤（cutaneouslymphomas）,独特之处,T免疫表型为主：T细胞亚型占75%，B细胞亚型占25%皮肤T细胞淋巴瘤的病程表现多为多阶段过程皮肤内含的细胞因子和免疫细胞是唯一能影响皮肤淋巴瘤细胞生物学行为的微环境同一组织学类型的原发性皮肤和淋巴结性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表达和临床预后上往往不同。除少数亚型外，原发皮肤淋巴瘤大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。治疗策略与系统性淋巴瘤明显不同,WHO/EORTC分类,WillemzeR,etal.Blood.2005;105:3768-3785.,WHO/EORTC分类,WillemzeR,etal.Blood.2005;105:3768-3785.,表皮,真皮,表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型T淋巴细胞浸润区域，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。真皮中、下层及其血管周围是B淋巴细胞区域。,皮肤免疫系统,皮肤免疫系统的细胞成分角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原淋巴细胞：主要为CD4+T淋巴细胞，其次为CD8+T细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多T淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制T淋巴细胞迁移。,皮肤免疫系统的分子细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯细胞、T淋巴细胞等IL-1促进角质形成细胞、成纤维细胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒细胞趋化，促进T淋巴细胞亲表皮,第五版皮肤性病学,MF恶性T淋巴细胞表面标记,CD3andT-cellreceptor,CD4(TH2subtype),CD45RO(MemoryTCell),CLA(CutaneousLymphoidAntigen),LFA-1,CD26(-)/(+),CD25(+)/(-),CD7(-)/(+),CCR4,蕈样霉菌病的分子病理机制,GirardiMetal.NEngJMed.2004;350:1978-1988.,亲表皮现象,血管,从血管中迁移出,表皮,Pautriers微脓肿,真皮,历史回顾,PatientLucas(MonographiedesDermatoses,Alibert,1832).,原发皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),蕈样霉菌病(MF)最常见的皮肤CTCL斑片、斑块和/或肿瘤典型病理组织学特点恶性淋巴细胞表皮浸润脑回核恶性淋巴细胞来源自成熟T辅助细胞，因此表达CD4是其标志。亲表皮(Pautriers微脓肿)早期皮损可见反应性良性T淋巴细胞,CTCL分期:T1,T2,大约有50%-70%的MF/SS表现为局限性皮肤斑片或斑块,T1,T2,Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866,CTCL分期:T3肿瘤期,从斑片或斑块缓慢进展所致肿瘤期患者预后较差,CTCL分期:T4(续),预后不良因素PAS染色阳性免疫表型：CD4阳性，CD7阴性循环中大量Szary细胞,IV期/Szary综合症,CTCL分期:T4,MF/Szary综合症：广泛红皮病累及外周血顽固瘙痒,SausvilleEA,etal.AnnInternMed.1988;109:372-382.SchesterGP,etal.Blood.1987;69:1-9.,MF的病理组织学表现,真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见Pautriers微脓肿,MF组织病理,免疫表型典型免疫表型:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+经常丢失全T细胞表面标志CD5和/或CD7早期病变反应性CD8+T淋巴细胞浸润皮肤树突细胞T细胞受体克隆重排有助诊断,肿瘤期,Pautrier微脓肿,CD3-,CD7-,肿瘤期丧失亲表皮性；泛T细胞标志缺失,MF:推荐检查,常规检查包括:详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况全血细胞计数、手工白细胞分类外周血涂片计数Szary细胞数量生化检查乳酸脱氢酶(LDH)如有肿大淋巴结，应进行活检,MF:其他检查,外周血流式细胞术检测CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR检测TCR重排。可溶性白细胞介素2受体影像学检查(CTscans)AB的患者前后及侧位胸部X线检查，可行全身淋巴结超声检查。A的患者应进行胸腹盆腔的CT检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查,鉴别诊断,CD30+皮肤T细胞淋巴瘤CD30-皮肤T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，非特指型淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,早期MF的诊断积分系统,Szary综合症,弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的Szary肿瘤细胞称为SS的三联征。其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手-脚掌皮肤过度角化。ISCL建议SS的诊断至少应该符合下列一条：Szary细胞计数绝对值1109L；流式细胞术检测CD3或CD4淋巴细胞比例增高，并且CD4CD810；T细胞表面标志（CD2、CD3、CD4、CD5）表达异常，CD7表达缺失或者CD4CD7淋巴细胞比例40%有助于诊断；Southern杂交或PCR发现T细胞克隆增殖；存在染色体异常的T细胞克隆。.预后比较差:中位生存期20-36个月,MF的TNM(B)分期,T(皮肤)T1：局限性丘疹或斑块占皮肤面积10%以下T1a:只有斑片T1b:斑块斑片T2：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积10%以上T2a:只有斑片T2b:斑块斑片T3：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径1cm）T4：红皮病（80%体表面积）,Blood2007;110(6):1713-22,N(淋巴结)N0：临床无淋巴结受侵；无需活检N1：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch1级或NCILN0-2N1a:克隆阴性N1b:克隆阳性N3：临床有异常淋巴结肿大，病理为Dutch34级或NCILN4;克隆阳性或阴性Nx：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实,Blood2007;110(6):1713-22,M(内脏器官)无内脏器官受侵有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理证实）,B(外周血)B0：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B0a:克隆阴性B0b:克隆阳性B1：外周血中5%的淋巴细胞为不典型淋巴细胞B1a:克隆阴性B1b:克隆阳性B2：外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：Szary细胞计数1109LCD4+或CD3+细胞比例增高，并且CD4CD810CD4+T细胞增加，免疫表型异常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%,Blood2007;110(6):1713-22,淋巴结受侵犯程度,Blood2007;110(6):1713-22,MF临床分期,CTCL:生存期与临床分期,CTCL生存期因临床分期而不同各临床分期之间生存期很少重叠IA:生存期与正常人群相似IB:5年生存率85%进展期患者预后较差，生存期较短IV期CTCL:中位生存期2.5年,Kim,Y.H.etal.ArchDermatol2003;139:857-866,CTCL:预后,低危组:TNM分期IA,IB,IIA.生存期:12年中危组:TNM分期IIB,III,IVA伴LN3级淋巴结病变生存期:2-3年高危组:TNM分期IVB,IVA伴LN4级淋巴结病变:2years,FossFM,SausvilleEA.HematolOncolClinNorthAm.1995;9:1011-1019.,主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。好发于头颈部皮肤5年生存率大约70%80%，与经典MF肿瘤期患者相似。,MF变异型：嗜毛囊样MF,MF变异型：Paget样网织细胞增生症,好发于肢端局限的缓慢增殖的斑片或斑块放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡,MF变异型：肉芽肿性皮肤松弛症,非常罕见腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折病理特征为克隆性T细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维大多数表现为惰性的临床病程,CTCL:总体治疗策略,CTCL:局部治疗,局部皮质激素局部氮芥(NM)Mechlorethamine局部贝沙罗汀软膏局部卡莫司汀,光疗法UVBPUVA放疗局部放射治疗全身皮肤电子束照射（TSEBT）,CTCL:系统治疗,维甲酸及其衍生物贝沙罗汀胶囊异维甲酸胶囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮质激素/瘤可宁干扰素,体外光波疗法联合化疗Denileukindiftitox其他生物调节剂,CTCL治疗选择,IA期,IB,IIA期,IIB期,III期,IVA,B期,DenileukinDiftitox,电子束照射治疗,光分离置换法IFNBex,光分离置换法,UVB,局部皮质激素,贝沙罗汀软膏,PUVA(IFNorRetinoid),局部氮芥,贝沙罗汀胶囊,化疗或AlloSCT,化疗或AlloSCT,WintrobestextbookofClinicalHematology,CTCL:局部治疗,局部氮芥治疗,作用机制：烷化剂,诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一水剂或者药膏,每日一次取得CR后应用2-3个月(应用更长时间不能降低复发率)对斑片和斑块期都有效T1(n=107)OR93%;CR65%;5-yearrelapsefreerate,52%T2(n=88)OR72%;CR34%;5-yearrelapsefreerate,19%,KimYH.DermatolTher.2003;16:288-298.KimYH,etal.ArchDermatol.2003;139:165-173.,局部氮芥治疗,副作用刺激性皮炎25%(油膏)过敏性皮痒66%(水剂),80%):通常需要降脂药物干预治疗如果甘油三酯水平超过350mg/dL应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量白细胞降低（11%左右）中枢性甲状腺功能减退（30%-70%）,ZhangC,DuvicM.DermatolTher.2003;16:322-330.KempfW,etal.HematolOncolClinNAm.2003;17:1405-1419.,口服贝沙罗汀治疗CTCL,体外光分离疗法,全血,红细胞,白细胞,WBC,8-甲氧补骨脂素,紫外光A,光激活,回输给患者,回输给患者,治疗方案:每次3小时，连续2天；每四周一次病程短（2年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且CD8+T淋巴细胞和NK细胞计数正常的Szary综合征患者最适宜接受ECP治疗。可能的机制：诱导淋巴细胞凋亡导了单核细胞到树突状细胞的分化DC细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒T细胞递呈肿瘤抗原,ZicJA.DermatolTher.2003;16:337-346.,体外光分离疗法,ZicJA.DermatolTher.2003;16:337-346.,体外光分离疗法,化疗,很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期6个月只能用于姑息治疗、减轻症状肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制可能会发生威胁生命的严重感染口服制剂或一些新药:Deoxycoformycin（喷司他丁）Gemcitabine（吉西他滨）:II期临床试验(N=32)，未经治疗CTCL，7(22%)CR,17(53%)PR聚乙二醇脂质体多柔比星:34例CTCL患者,15CR(DFS13.3个月),15PR,KuzelTM.DermatolTher.2003;16:355-361.PichardoDA,etal.LeukLymphoma.2004;45:1755-1765.MarchiE,etal.Cancer.2005;104:2437-2441.WollinaU,etal.Cancer.2003;98:993-10