软膏剂与凝胶剂制剂技术

.,1,软膏剂、乳膏剂、凝胶剂制剂技术,.,2,掌握软膏剂、乳膏剂、凝胶剂的概念、特点；掌握常用基质的特性和选用；掌握乳膏剂组成。掌握软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的生产工艺、制备方法、包装贮藏和质量检查。知道眼膏剂的概念、特点、制备和质量检查。学会典型软膏剂、乳膏剂、凝胶剂的处方及工艺分析。,教学目标,软膏剂等制剂技术,.,3,水杨酸乳膏,处方：水杨酸50g单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸100g白凡士林120g液状石蜡100g甘油120g十二烷基硫酸钠10g羟苯乙酯1g纯化水480ml制法：水杨酸研细后过60目筛。硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。甘油及纯化水加热至90，加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解为水相。将水相缓缓加入油相，边加边搅拌，至冷凝，得乳剂型基质，将水杨酸加入基质中，搅拌均匀即得。,软膏剂等制剂技术,【典型制剂】,.,4,溶液型混悬型,W/O型O/W型,Ointments,软膏剂等制剂技术,25%以上固体粉末适宜的基质半固体外用制剂,单相含水凝胶性糊剂脂肪性糊剂,软膏剂乳膏剂糊剂,药物油脂性或水溶性基质均匀的半固体外用制剂,药物乳状液型基质均匀的半固体外用制剂,.,5,药物释放-药物从基质中释放穿透-药物透过表皮进入皮肤吸收-通过血管、淋巴管进入体循环,软膏剂等制剂技术,局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗；全身作用：药物经透皮吸收,作用特点,.,6,软膏剂等制剂技术,质量要求：,软膏剂、乳膏剂、糊剂应无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏剂不得有油水分离及胀气现象；软膏剂、乳膏剂应均匀、细腻，具有适当的黏稠度，随季节变化应很小。混悬型软膏剂中不溶性固体药物及糊剂的固体成分，预先用适宜的方法磨成细粉。,用于创面（如大面积烧伤、严重损伤等）的应无菌,糊剂稠度一般较大，但涂布于皮肤或黏膜上不融化，对皮肤或黏膜应无刺激性,.,7,软膏剂等制剂技术,一、软膏剂、乳膏剂的处方,组成,保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧剂及透皮促进剂等,油脂性基质乳剂型基质水溶性基质,加入表面活性剂，克服疏水性,用于湿润、糜烂创面、腔道黏膜，有利于分泌物的排除，防油保护性软膏基质。,适用于无渗出液的皮损，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。,药物基质附加剂,.,8,(一)基质,软膏剂等制剂技术,润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化；具有吸水性，能吸收伤口分泌物；不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；易洗除，不污染衣服。,一、软膏剂、乳膏剂的处方,基质的要求,.,9,1.油脂性基质,涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用；用于遇水不稳定的药物制备软膏剂；制备乳膏基质。,软膏剂等制剂技术,(一)基质,动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质,.,10,凡士林石蜡二甲硅油,液体烃与固体烃半固体混合物，性质稳定、无刺激性黄、白两种仅吸收本身重量5%的水分，加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性,固体和液体石蜡调节稠度,有优良的疏水性和较小的表面张力润滑作用好，对皮肤无刺激，对眼有刺激。,软膏剂等制剂技术,（1）烃类,水值：常温下每100g基质所能吸收水的克数,.,11,（3）高级脂肪酸及多元醇酯类（4）油脂类,淡黄色粘稠半固体，可吸收本身重量2倍左右的水，形成W/O型乳剂。,弱WO型乳化剂，在OW型乳剂基质中增加稳定性与调节稠度。,软膏剂等制剂技术,（2）类脂,硬脂酸，与碱生成皂，未皂化的硬脂酸作为油相。十六醇，即鲸蜡醇；十八醇即硬脂醇，可增加乳剂的稳定性和稠度。硬脂酸甘油酯，较弱的W/O型乳化剂，与强O/W型乳化剂合用。,麻油、花生油、豚脂等。,羊毛脂蜂蜡鲸蜡,高级脂肪酸与高级脂肪醇的酯及其混合物,.,12,2.乳膏基质,O/W（雪花膏）、W/O（冷霜）,软膏剂等制剂技术,一、软膏剂、乳膏剂的处方,油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂作用下乳化，在室温下成为半固体,稠度适中，易涂布，需加防腐剂、保湿剂适用于多数药物，不适用于遇水不稳定的药物不适用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。,特点：,类型：,.,13,水相油相乳化剂,水、可溶于水的成分，保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等）防腐剂（尼泊金类、山梨酸）,半固体、固体油脂性基质硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、液状石蜡、凡士林,组成（与乳剂相似）,软膏剂等制剂技术,添加剂：稠度调节剂：液蜡、凡士林等。保湿剂：甘油、丙二醇等。防腐剂、抗氧剂、芳香剂等。,2.乳膏基质,肥皂类、高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类、吐温与司盘类等,.,14,一价皂O/W型，多价皂W/O型,十六醇、十八醇W/O型月桂醇硫酸钠O/W型,单甘酯，W/O型乳化剂，O/W型辅助乳化剂；,Tweens（O/W型）、Spans（W/O型）,平平加O、卖泽52等,软膏剂等制剂技术,乳化剂,肥皂类高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类多元醇酯类吐温与司盘类其它,.,15,乳膏基质举例,含有机铵皂处方：硬脂酸100g蓖麻油100g液体石蜡100g三乙醇胺8g甘油40g羟苯乙酯0.8g纯化水452g,含多价皂处方：硬脂酸12.5g单硬脂酸甘油酯17g蜂蜡5g石蜡75g液体石蜡410g白凡士林67g双硬脂酸铝10g氢氧化钙1g羟苯丙酯1.0g纯化水401.5g,软膏剂等制剂技术,.,16,含乳化剂OP处方：硬脂酸114g蓖麻油100g液体石蜡114g三乙醇胺8ml乳化剂OP3ml羟苯乙酯1g甘油160ml纯化水500ml,含平平加O(perrgolO)处方：平平加O25-40g十六醇50-120g凡士林125g液蜡125g甘油50g羟苯乙酯1g纯化水加至1000g,软膏剂等制剂技术,乳膏基质举例,.,17,含十二烷基硫酸钠处方：硬脂醇220gSLS15g白凡士林250g羟苯甲酯0.25g羟苯丙酯1.0g丙二醇120g纯化水加至1000g,软膏剂等制剂技术,含聚山梨酯类处方：硬脂酸60g聚山梨酯8044g油酸山梨坦16g硬脂醇60g液状石蜡90g白凡士林60g甘油100g山梨酸2g纯化水加至1000g,乳膏基质举例,.,18,3.水溶性基质,优点：释放药物较快，无油腻性，易涂展，能与水溶液混合并吸收组织渗出液。用途：多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物排除；腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。缺点：润滑性较差。须加保湿剂及防腐剂。,软膏剂等制剂技术,水溶性高分子物质溶胶在水中形成的半固体状凝胶,一、软膏剂、乳膏剂的处方,.,19,甘油明胶纤维素衍生物MC,CMC-Na等,明胶10%-30%，甘油10%-30%，水35%，药物10%,软膏剂等制剂技术,纤维素的合成衍生物水溶液浓度较高时为凝胶,聚乙二醇类（PEG）,平均分子量300-6000，由液体过渡到蜡状固体。不同分子量配合使用。对皮肤保护、润湿作用较差。,3.水溶性基质,一、软膏剂、乳膏剂的处方,.,20,软膏剂等制剂技术,处方：CMC-Na0.5g甘油1.5g三氯叔丁醇0.05g纯化水ad10g制法：甘油与CMC-Na研匀，加热纯化水，放置溶解，加三氯叔丁醇和纯化水至所需量。,3.水溶性基质,一、软膏剂、乳膏剂的处方,处方：聚乙二醇4000400g500g聚乙二醇400600g500g制法：称取两种成份，水浴加热至65，搅拌均匀至冷凝成软膏状。,聚乙二醇水溶性基质,CMC-Na水溶性基质,.,21,(二)附加剂,软膏剂等制剂技术,一、软膏剂、乳膏剂的处方,保湿剂、抗氧剂、防腐剂、增稠剂及透皮促进剂等,软膏剂、乳膏剂中水性、油性物质，甚至蛋白质，易受细菌和真菌的侵袭。常用防腐剂：苯甲酸、硼酸盐、对羟基苯甲酸酯、季铵盐、麝香草酚、洗必泰等。,软膏剂、乳膏剂贮藏中，微量的氧就会使某些活性成分氧化而变质,.,22,二、软膏剂、乳膏剂的制备,一般过程：,软膏剂等制剂技术,外用药生产区域划分及工艺流程参见附录一（六）,.,23,（一）基质的处理,软膏管：灌装前检验消毒。油脂性基质：反应罐夹套加热，细布或七号筛趁热过滤，150保持1h，灭菌和蒸除水分。去除异物。固体药物原料：加入配制灌内或经气流粉碎机处理，也可加入水相或油相后再加入配制罐。,软膏剂等制剂技术,二、软膏剂、乳膏剂的制备,.,24,1.研和法,药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，递加法加入其余基质，研匀即得。乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，软膏机、三滚筒研磨机。,适用于不耐热药物,基质为半固体状态,软膏剂等制剂技术,二、软膏剂、乳膏剂的制备,（二）配制与灌封,.,25,2.熔融法,流程：基质加热熔化-加入研细药粉-混匀-搅拌冷凝药物加入：依照熔点高低顺序加热融合,适用于熔点不同的固体基质,软膏剂等制剂技术,注意：冷却速度不可过快，以防止高熔点组分呈块状析出；冷凝为膏状后应停止搅拌，以免带入过多气泡；挥发性成分应等冷至近室温时加入。,二、软膏剂、乳膏剂的制备,含不溶性粉末的软膏，若一般搅拌、混合不够均匀细腻，可二次研磨。,.,26,油溶性物质(油相),熔化(7080),水溶性成分(水相),溶解(7080),混合乳化,3.乳化法,搅拌冷凝,软膏剂等制剂技术,油、水两相的混合：分散相逐渐加入到连续相，含小体积分散相的乳剂系统。连续相逐渐加到分散相，多数乳剂。两相同时掺合，连续或大批量生产。乳膏冷至30时，再用胶体磨或匀乳机使其更均匀细腻。,二、软膏剂、乳膏剂的制备,高压乳匀机,.,27,4.药物的加入方法,软膏剂等制剂技术,二、软膏剂、乳膏剂的制备,不溶于基质或任何组分的，粉碎至细粉。研磨法配制时，先与适量液体组分研成糊状。可溶于基质或某组分的，油溶性的溶于油相，水溶性的溶于水或水相。特殊性质的药物，如半固体黏稠性药物，可直接与基质混合。共熔性组分，先共熔。中药液体浸出物，煎剂、流浸膏浓缩至稠膏状；固体浸膏加少量水或稀醇等研成糊状。,.,28,（四）软膏剂的包装贮存,包装材料与方法,软膏剂等制剂技术,XPG-100A全自动高速两用封尾机,贮存阴凉干燥处、密闭贮存，温度不宜过高或过低，以免基质分层或药物降解而影响均匀性和疗效。,软膏管包装，常用有锡管、铝管或塑料管等,.,29,药物含量、性状、刺激性、稳定性等检测以及软膏中药物释放，吸收的评定。皮肤局部用制剂的质量检查，除药典规定检验项目外，还可采用其他方法。,三、软膏剂、乳膏剂的质量检查,软膏剂等制剂技术,色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感，无污物一般pH4.48.3。凡士林、羊毛脂、液蜡等原料，在精制过程中用酸、碱处理。,.,30,1主药含量测定采用适宜的溶剂将药物溶解提取。2物理性质的检测熔程：一般软膏以接近凡士林的熔程为宜。按药典方法测定或用显微熔点仪测定，取数次平均值评定。黏度和流变性测定：旋转黏度计、落球黏度计、插入计等。,软膏剂等制剂技术,三、软膏剂、乳膏剂的质量检查,.,31,一定温度下，将150g的金属锥体的锥尖放在供试品表面，使锥体在5秒钟内自由垂直落入，以0.1mm的深度为一单位，称插入度。凡士林在0时插入度不得小于100，37时不得大于300；O/W型乳剂基质在25时，插入度多在200300之间。,软膏剂等制剂技术,三、软膏剂、乳膏剂的质量检查,插入度计测定法：,.,32,3刺激性涂于皮肤或粘膜，不引起疼痛、红肿或斑疹等不良反应。4.稳定性（1）加速试验：密闭容器中填满，恒温箱(391）、室温（253）及冰箱（52）中至少l3个月，检查稠度、酸碱度、形状、均匀性、霉败、含量等。（2）耐热、耐寒试验：55恒温6小时及-1524小时，应无油水分离。,软膏剂等制剂技术,三、软膏剂、乳膏剂的质量检查,一般W/O型乳剂基质耐热性差，油水易分层，O/W型乳剂基质耐寒性差，质地易变粗。,.,33,5药物释放、穿透及吸收的测定1）体外试验法离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等。2）体内试验法将软膏涂于人体或动物的皮肤上，经一定时间后进行测定。,软膏剂等制剂技术,三、软膏剂、乳膏剂的质量检查,.,34,处方：水杨酸50g硬脂酸甘油酯70g硬脂酸100g白凡士林120g液状石蜡100g甘油120g十二烷基硫酸钠10g羟苯乙酯1g纯化水480ml制法：水杨酸研细，过60目筛。硬脂酸甘油脂、硬脂酸、凡士林及液蜡加热熔化为油相。甘油、水加热至90，加入十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯为水相。将水相缓缓倒入油相，边加边搅，至冷凝；水杨酸加入基质，搅拌均匀即得。,软膏剂等制剂技术,【问题解决】,分析水杨酸乳膏的处方及工艺,.,35,提示：处方中采用十二烷基硫酸钠及单硬脂酸甘油酯作为混合乳化剂，制得O/W型乳膏剂；加入水杨酸时，基质温度宜低，以免水杨酸挥发；温度过高下加入，当冷凝后常会析出粗大的药物结晶；制备中应避免与金属器具接触以防水杨酸变色。,软膏剂等制剂技术,【问题解决】,分析水杨酸乳膏的处方及工艺,.,36,双相凝胶剂,单相凝胶剂,水性凝胶,油性凝胶,软膏剂等制剂技术,四、凝胶剂制剂技术,液蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。,由有机化合物形成,西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯加水、甘油等制成,小分子无机物胶体粒以网状结构存在于液体中，具触变性。混悬型凝胶剂。,(胶浆剂),凝胶剂,药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂,.,37,特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液。粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。缺点：润滑作用差，易失水和霉变，需加保湿剂和防腐剂。,1.水性凝胶基质,软膏剂等制剂技术,四、凝胶剂制剂技术,大部分在水中溶胀形成水性凝胶而不溶解,.,38,丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物。引湿性强，在水中能迅速溶胀，但不溶解。水分散液呈酸性；碱中和时溶解，低浓度时为澄明溶液，浓度较高时形成半透明凝胶，pH611时黏度和稠度最大。不能与盐类电解质、碱土金属离子、阳离子聚合物、强酸等配伍。,卡波姆(carbomer),软膏剂等制剂技术,1.水性凝胶基质,四、凝胶剂制剂技术,商品名卡波普(carpol)，按粘度分934、940、941等规格,.,39,处方：卡波普94010g乙醇50g甘油50g聚山梨酯802g氢氧化钠4g羟苯乙酯1g纯化水加至1000g制法：卡波普与聚山梨酯80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加纯化水至全量，搅拌均匀，即得透明凝胶。,卡波普基质,软膏剂等制剂技术,1.水性凝胶基质,.,40,甲基纤维素(MC)：浓度26%。CMC-Na：pH10时粘度显著降低。不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐作防腐剂。其他：交联型聚丙烯酸钠（SDB-L-400）、西黄蓍胶、明胶、淀粉、海藻酸钠等，可加水、甘油或丙二醇制成。,纤维素衍生物,软膏剂等制剂技术,1.水性凝胶基质,加1015%甘油作保湿剂；0.20.5%羟苯乙酯作防腐剂,不宜与阳离子药物配伍,.,41,处方：吲哚美辛10g交联型聚丙烯酸钠10gPEG-400080g甘油100g苯扎溴铵10ml纯化水加至1000g制法：PEG4000和甘油微热至全溶，加入吲哚美辛混匀，SDB-L-400加入800ml水研匀，将基质与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得。,2.水凝胶剂的制备,软膏剂等制剂技术,提示：PEG为透皮吸收促进剂，甘油为保湿剂；苯扎溴铵为防腐剂。,溶于部分水或甘油中，必要时加热，与药物溶液混匀加水至足量,少量水或甘油研细、分散，混于基质中搅匀,水溶性药物水不溶性药物,.,42,盐酸克林霉素凝胶,处方：盐酸克林霉素10g卡波普94010g三乙醇胺10g甘油50g对羟基苯甲酸乙酯0.5g纯化水加至1000g,主药基质成分pH调节剂保湿剂防腐剂,软膏剂等制剂技术,讨论：分析下列处方中各成分作用,.,43,处方：联苯苄唑0.1g油酸0.5g丁羟基茴香醚0.001g吐温-800.25g卡波姆9400.1g丙二醇0.26g三乙醇胺0.06g羟苯乙酯0.01g纯化水q.s10g本制剂的类型是什么？,讨论：分析下列处方中各成分作用,软膏剂等制剂技术,什么是乳胶剂？什么是中药巴布剂？查阅CP2010凝胶剂的质量要求。,思考：,.,44,红霉素眼膏处方：红霉素50万单位液状石蜡适量眼膏基质适量共制100g制法：取红霉素置灭菌乳钵中研细，加少量灭菌液状石蜡，研成细腻的糊状物，加少量灭菌眼膏基质研匀，分次加入其余的基质，研匀即得。注：红霉素不耐热，温度达60时就容易分解，故应待眼膏基质冷却后再加入。,眼膏剂：药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。,软膏剂等制剂技术,五、眼膏剂制剂技术,.,45,软膏剂等制剂技术,应纯净、