乳腺癌的内分泌治疗

.,乳腺癌的内分泌治疗,.,治疗依据,*体内雌激素水平的病理性上升，是刺激乳腺癌细胞增长的重要因素；内分泌治疗的目的就是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖。,.,乳腺癌内分泌治疗的适应征,*适用于激素敏感型乳腺癌*ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况、肿瘤的HER-2状态如何或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。,.,乳腺癌内分泌治疗药物,根据其作用机制可分为三类：*选择性雌激素受体调变剂（SERMs）与雌激素竞争激素受体:他莫昔芬（三苯氧胺，TAM)托瑞米芬（法乐通）氟维司群*芳香化酶抑制剂（AIs）减少体内雌激素的浓度:可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）来曲唑（弗隆）阿那曲唑（瑞宁得）（第三代）不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代）依西美坦（第三代）*卵巢去势：LH-RH类似物减少体内雌激素的浓度:醋酸戈舍瑞林（诺雷德）醋酸亮丙瑞林（抑那通）另外还包括：*雌激素*雄激素*孕激素甲地孕酮（MA）甲孕酮（甲羟孕酮MPA),.,乳腺癌内分泌治疗原则(2010cNCCN),.,绝经前辅助内分泌治疗,作用最为肯定的是：他莫昔芬。1.先用他莫昔芬23年，如进入绝经后：可继续应用他莫昔芬治疗满5年，后改用芳香化酶抑制剂5年（1类）；可直接改服芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（1类）。2.如果应用他莫昔芬23年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至5年（1类）：如5年后进入绝经后，再应用芳香化酶抑制剂5年（1类）如5年后仍未绝经，不进行进一步内分泌治疗。3.其他：TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性)尤其40岁患者的首选；要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得；对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢有效去势后，使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。,.,绝经后辅助内分泌治疗,*术后5年芳香化酶抑制剂（1类）；*他莫昔芬23年后，再序贯使用23年芳香化酶抑制剂至5年（1类）；*他莫昔芬5年后,后续强化使用芳香化酶抑制剂5年（1类）；*各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年（1类）。,.,绝经的定义（2010cNCCN）,.,绝经的定义,1双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后；2年龄60岁；3年龄60岁，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；4年龄60岁，接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平；5正在接受LH-RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；6正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。,.,他莫昔芬,*激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,绝经前后患者都适用。为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶抑制剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。*对ER阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发风险降低39%，年死亡风险降低31%，且不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。*TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。,.,他莫昔芬的用法,*他莫昔芬作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合用。推荐剂量为:10mgpobid或20mgpoqd。*增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。*前瞻性、随机试验显示：他莫昔芬治疗的最佳持续时间是5年。,.,他莫昔芬的不良反应,*TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。TAM另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生。*建议：长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕，每年至少进行12次子宫B超或内膜活检。定期检查子宫内膜彩超：绝经妇女内膜厚6mm，未绝经妇女12mm就要注意。必要时行刮宫病理检查。,.,其他雌激素受体调变剂类药物,托瑞米芬(法乐通)：是三苯氧胺的衍生物,主要代谢在肝,分布在肺,因而对子宫内膜及肝脏影响较小,对肺转移的作用较好。有眼底疾病者禁用，妊娠、哺乳期妇女禁用。60mgpoqd;二线治疗：200-240mg/d,服用6-8周。氟维司群：用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗药物。不良反应：胃肠道功能紊乱。250mg,肌肉注射，每月一次。,.,第三代芳香化酶抑制剂,*治疗早期及进展期乳腺癌的疗效及安全性显著优于他莫昔芬，可以提高绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的DFS（无病生存期）。*第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优势，患者子宫内膜癌、阴道出血、阴道排液、潮热和缺血性脑血管事件的发生率降低，但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生则升高。,*主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的治疗。*绝经前患者在卵巢功能抑制（应用LHRH类似物或卵巢切除）的基础上可以加用芳香化酶抑制剂。,.,第三代芳香化酶抑制剂,可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂来曲唑:绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。2.5mgpoqd。阿那曲唑：绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与TAM合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。1mgpoqd。不可逆的甾体类第三代芳香化酶抑制剂依西美坦：用于绝经后晚期乳腺癌，特别是他莫昔芬治疗失败的病人。25mgpoqd，饭后服用;轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。NCCN专家认为三种芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最佳持续治疗时间未知。（2010cNCCN),.,第三代芳香化酶抑制剂的不良反应,*潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛、骨质疏松等。*乳腺癌骨相关事件：骨密度(BMD)降低、骨质疏松、骨折等。雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖，因而内分泌治疗会导致不同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。,.,乳腺癌骨相关事件,*唑来膦酸每6个月1次静脉注射4mg，可以有效预防芳香化酶抑制剂引起的骨相关事件。（临床试验证明，唑来膦酸辅助治疗除了能预防骨质丢失外还有抗肿瘤作用。）*美国ASCO专家委员会推荐：应该定期检测骨密度。如果骨密度评分(T-score)低于-2.5时，就应该开始双膦酸盐治疗；如果T-score在-2.5-1.0时，可考虑使用双膦酸盐治疗。(T-score：骨密度与同性别年龄组平均BUA的比值（T指数）*骨质疏松症相关处理方法:一般治疗：钙：1000mg/d用于绝经前的妇女1500mg/d用于绝经后的妇女维生素D：400800IU/d锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少40分钟/次，至少4次/周药物治疗对象（双膦酸盐）T评分2.0的所有妇女T评分在1.52.0有危险因素的妇女(正常T值（-1到+1）。),.,LH-RH类似物,*用于卵巢去势，有效率与卵巢切除术相似。*戈舍瑞林已被批准用于ER（+）绝经前的转移性乳腺癌的治疗。*对于高危复发风险的绝经前患者，可以应用诺雷德2年同时加用他莫昔芬5年。*不良反应：皮疹、潮红、多汗、性欲下降等。用法、用量：戈舍瑞林缓释剂（诺雷德缓释剂）3.6mg腹壁皮下注射每4周1次。,.,孕激素,*绝经前后均可使用。临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于术后辅助治疗。对骨转移患者其疗效和止痛作用优于TAM，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。*不良反应：体重增加、恶心、呕吐、水肿、乳房疼痛、子宫突破性出血等。*醋酸甲地孕酮（MA）：治疗乳腺癌：160mgpoqd恶液质：160mgpobidqid*醋酸甲羟孕酮片：0.5-1gqd,.,复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗(2010cNCCN),.,内分泌治疗与化疗,*内分泌治疗与化疗不能同时进行：（1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，不利于进一步治疗。（2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期（休眠细胞暂不分裂,但在适当的刺激下可重新进入细胞周期。），降低化疗的敏感性。*如果有化疗指证，内分泌治疗应在化疗结束后进行。*内分泌治疗的起效时间相对慢，所以判断其疗效应在用药68周后。,.,胃复安、