第二章-烃化反应

第二章烃化反应AlkylationReaction,2,烃化反应,定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应。烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基,4,5,6,反应类型:亲核取代反应亲电取代反应,第一节烃化反应机理,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,7,一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应醇的O-烃化反应SN2：,烃化剂烷基为伯烷基时，反应按SN2历程L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等,8,SN1：,烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按SN1历程,9,环氧化物按SN2历程,烯烃按SN2历程只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应,10,酚的O-烃化反应,酚的酸性比醇强，反应更容易进行反应按SN2历程RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等,11,（2）N原子的亲核取代反应,胺基比羟基更容易进行烃化反应反应按SN2历程脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应,12,2.碳负离子的亲核取代反应,被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等反应按SN2历程,13,二、亲电取代反应芳烃的烃化反应傅克烃化反应,催化剂卤化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等,14,醇的O-烃化酚的O-烃化,第二节氧原子上的烃化反应,15,一、醇的O-烃化,(1)反应通式Williamson醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。,1.卤代烃为烃化剂,16,(2)反应机理亲核取代反应SN1：,17,SN2：,伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,18,(3)影响因素a.醇结构的影响醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。,19,b.卤代烃结构的影响,从极化度来看，原子半径IBrCl。I的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反应瞬间，可极化性的次序是IBrCl。,20,21,c.反应溶剂的影响溶剂:过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂,22,(4)应用特点a.二苯甲基醚的制备,23,b.改进的Williamson反应,24,c.二叔丁醚的制备叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应；若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。,25,d.原酸酯及四烷氧基甲烷的制备多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。CHCl3+3RONaCH(OR)3CCl4+4RONaC(OR)4,26,e.环醚的制备卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。,27,2.芳基磺酸酯为烃化剂,28,磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行O烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。,29,3.环氧乙烷为烃化剂反应通式环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应；环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应；反应一般用酸或碱催化。,30,(2)反应机理a.碱催化SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,31,b.酸催化若R为供电子基，在a处断裂若R为吸电子基，在b处断裂,32,(3)应用特点a.烷氧基醇的制备酸性条件下反应得伯醇碱性条件下反应得仲醇,33,b.聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应。,34,4.烯烃为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。,35,5.其他烃化剂,36,二、酚的O-烃化,(1)反应通式卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。,1.卤代烃为烃化剂,37,(2)反应机理亲核取代反应SN2：,38,(3)应用特点a.芳基脂肪醚的制备如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：b.有位阻或螯合酚的烃化用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。,39,(1)反应通式甲基化反应,2.硫酸二甲酯为烃化剂,40,(2)反应机理亲核取代反应,41,(3)应用特点硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：,42,3.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2)：活性甲基化试剂用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸,43,4.DCC缩合法DCC：二环己基碳二亚胺,DCC用于醇酚偶联,形成酚醚,44,5.烷氧鏻盐为烃化剂,45,亲核取代反应亲电取代反应,第一节烃化反应机理,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,46,醇的O-烃化酚的O-烃化,第二节氧原子上的烃化反应,卤代烃硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻盐,卤代烃芳基磺酸酯环氧乙烷烯烃其他,47,氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺的N-烃化杂环胺的N-烃化,第三节氮原子上的烃化反应,48,一、氨及脂肪胺的N-烃化,49,应用特点：(1)仲胺及叔胺的制备a.仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺,50,b.杂环卤代烃与胺类反应苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂例：抗疟药阿的平的合成,51,c.仲胺与卤代烃作用得叔胺例：降压药优降宁中间体的合成也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺,52,(2)伯胺的制备盖布瑞尔反应,注：NH3大大过量！,53,盖布瑞尔反应：,54,例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成,55,(3)伯胺的制备德尔宾反应,56,例：氯霉素中间体的合成,57,(4)伯胺的制备三氟甲磺酰胺法,58,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺反应，使氮上引入烃基的反应称为还原烃化反应。a.催化氢化法,(5)胺的制备还原烃化法,59,60,应用特点还原烃化制备伯胺低级脂肪醛(4个碳以下)与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺,61,脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低,62,还原烃化制备仲胺芳香醛与氨摩尔比2:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物以仲胺为主,63,还原烃化制备叔胺反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻,64,甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类(伯胺、仲胺)进行还原甲基化反应。,65,b.甲酸还原法鲁卡特-瓦拉赫反应甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺埃斯维勒-克拉克反应伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺,66,还原烃化特点：还原剂常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金属复氢化合物LiAlH4NaBH4；N上引入的碳数与醛酮的碳数一致反应活性：醛酮脂肪族芳香族无立体位阻有立体位阻,67,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺,(6)亚磷酸二酯法,(7)兴斯堡反应法,68,(8)鏻鎓盐法由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺,69,二、芳香胺的N-烃化,应用特点：卤代烃为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂碱金属催化烃化脂肪伯醇为烃化剂羧酸酰胺及苯磺酰胺法还原烃化法乌尔曼反应,70,乌尔曼反应由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。,例：氯灭酸、氟灭酸的合成,71,三、杂环胺的N-烃化,卤代烃为烃化剂还原烃化法多个氮原子的选择性烃化,72,节约溶剂用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等反应快而条件温和，后处理较容易提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等,相转移烃化反应,73,原理：,相转移催化剂作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。,74,相转移催化反应,75,相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反应物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多稳定并便于回收,76,常用的相转移催化剂,季铵盐类,77,冠醚类也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能,78,聚醚类聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇烷基苯醚折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合“三相催化”是新的合成技术，优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。,79,影响因素,1溶剂的选择2催化剂的选择季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大3催化剂用量一般在0510%之间4其他因素搅拌加水量等,80,O-烃化反应,可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行也被用来制备多种酚醚,81,N-烃化反应,N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物,82,氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺的N-烃化杂环胺的N-烃化,第三节氮原子上的烃化反应,仲胺及叔胺的制备盖布瑞尔反应德尔宾反应三氟甲磺酰胺法还原烃化法亚磷酸二酯法兴斯堡反应鏻鎓盐法,83,芳烃的烃化：傅克反应炔烃的C-烃化格氏试剂的C-烃化羰基化合物-位的C-烃化,第四节碳原子上的烃化反应,84,一、芳烃的烃化：傅克反应1.反应通式,烃化剂:卤代烃、烯、醇、醚、酯芳烃:芳环、芳杂环催化剂:路易斯酸-AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4质子酸-HF,H2SO4,H3PO4,85,2.反应机理,碳正离子对芳环亲电进攻碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物,86,3.影响因素(1)烃化剂结构的影响(RX),当X相同时RCH=CH2CH2XPhCH2X(CH3)3XR2CHXRCH2XCH3X一般来说,卤代芳烃不反应当R相同时RFRClRBrRI对催化剂量的影响卤代烃和烯只需要催化量的AlCl3醇需要大量的催化剂,87,有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻,3.影响因素(2)芳环结构的影响(ArH),88,多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生反应羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反应无应用价值。,89,催化剂及其催化活性路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸：AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3TeCl2SnCl4TiCl4TeCl4BiCl3ZnCl2质子酸：HFH2SO4P2O5H3PO4甲苯与乙酰氯反应的活性烃化剂结构对催化剂活性的影响,3.影响因素(3)催化剂的影响,90,其他酸性物质的影响烯为烃化剂，无水HCl有利于反应伯醇与苯用BF3催化反应，H2SO4、P2O5或对甲苯磺酸存在反应才能发生SnCl4、TiCl4等可增强AlCl3的催化活性FeCl3可降低其活性常用的催化剂AlCl3最常用不宜用于催化多电子的芳香杂环、苄醚等,91,芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂芳烃为固体时，可用非极性溶剂(二硫化碳、石油醚、四氯化碳等)硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂,3.影响因素(4)溶剂的影响,92,当烃基的碳原子数3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加,4.应用特点(1)烃基的异构化,93,间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以F-C反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,4.应用特点(2)烃基的定位,94,苯还可以用多卤化物、甲醛、环氧乙烷在AlCl3催化下进行烃化,4.应用特点(3)其他烃化剂的应用,95,二、炔烃的C-烃化,96,影响因素：伯卤化物-位没有侧链(RCH2CH2X)才能得到较好的收率卤代烃活性：RIRBrRClRF溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想应用特点：双炔的制备相同及不同取代炔的制备,97,三、格氏试剂的C-烃化,98,影响因素：卤代烃活性：RIRBrRClRF制备格氏试剂时，常加入碘、碘甲烷或溴乙烷作催化剂，或通过金属钠或钾还原镁盐，将镁制备成活泼的黑色粉末，易与有机卤化物反应常用溶剂：乙醚、四氢呋喃、烃应用特点：烃基碳上多取代衍生物的制备伯、仲、叔醇的制备,99,四、羰基化合物位的C-烃化1.活泼亚甲基化合物的C-烃化(1)反应通式,R、R为吸电子基，吸电子能力：-NO2-COR-SO2R-CN-COORPh,100,(2)反应机理,101,(3)影响因素,烃化剂和碱的影响烃化剂：伯卤代烃及伯醇磺酸酯收率较好仲卤代烃及仲醇磺酸酯收率较低叔卤代烃及叔醇磺酸酯发生消除反应碱：常用醇与碱金属所生成的盐，醇钠最为常用溶剂的影响如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂；对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。,102,副反应的影响脱卤化氢的副反应脱烷氧羰基的副反应生成醚的副反应所以反应不易使用过量的RX,103,单烃化及双烃化衍生物的制备环状衍生物的制备引入烃基的次序当R=R时，分步进行当RR时，当R、R为伯卤代烷，先大再小当R为伯卤代烷、R为仲卤代烷，先伯后仲当R、R均为仲卤代烷（C-X），收率低，宜选活性高的亚甲基化合物,(4)应用特点,104,2.醛、酮、羧酸衍生物的-位C-烃化(1)反应通式(2)反应机理,活性低于活泼亚甲基化合物,105,(3)影响因素：不对称酮的-烃化,B为动力学控制产物动力学取决于碱夺取H速度，碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）或酮过量或采用较弱的碱,106,动力学控制条件通常生成较少取代的烯醇热力学控制条件通常生成较多取代的烯醇,107,(4)应用特点,酯烃化衍生物的制备腈烃化衍生物的制备,108,3.烯胺的C-烃化(1)结构(2)制备：醛、酮+仲胺缩合(3)性质：,109,（4）常用试剂优点：操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上,110,111,亲核取代反应亲电取代反应,第一节烃化反应机理,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,112,醇的O-烃化酚的O-烃化,第二节氧原子上的烃化反应,卤代烃硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻盐,卤代烃芳基磺酸酯环氧乙烷烯烃其他,113,氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺的N-烃化杂环胺的N-烃化,第三节氮原子上的烃化反应,仲胺及叔胺的制备盖布瑞尔反应德尔宾反应三氟甲磺酰胺法还原烃化法亚磷酸二酯法兴斯堡反应鏻鎓盐法,114,芳烃的烃化：傅克反应炔烃的C-烃化格氏试剂的C-烃化羰基化合物-位的C-烃化,第四节碳原子上的烃化反应,115,醇的O-烃化反应，烃化剂为氟硼酸三烷基钅羊盐氟硼酸三烷基钅羊盐活性高，可引入有位阻的烷基，并可避免消旋化反应发生，得到构型保持的产物。,习题,116,环丙烷衍生物与甲基锂反应，然后进一步重排。烯丙位碳原子上的氢较活泼，可参与重排反应。,(2),117,1）胺的N-烃化2）酯的氨解,118,Gabriel反应，将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，氨上的两个氢原子被酰基取代，只能进行单烃化反应，与烃化剂（甲基磺酸酯）作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后肼解得纯伯胺。,119,胺对酮羰基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺之后再进行烯胺的C-烃化反应,120,121,胺对醛基基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺,122,仲胺和卤代烃反应生成叔胺,123,124,卤代醇在碱性条件下环化反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法，,125,傅克反应,126,烯丙位碳原子上的氢较活泼，能与强碱作用生成相应的碳负离子，与亲电性烃化剂进行C-烃化反应。,127,酯的位发生C-烃化反应需要很强的碱作催化剂，较弱的催化剂如醇钠将促进酯缩合反应。二异丙胺负离子（LDA）在低温下能成功夺取酯及内酯的-氢，而不发生羰基加成，生成的烯醇再用卤代烷（溴代烷或碘代烷）烃化,128,活性亚甲基发生C-烃化反应，二卤化物作烃化剂，生成环状衍生物丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷反应，得环丙烷1,1-二甲酸乙酯，之后水解，得环丙烷1,1-二甲酸,BrCH2CH2Br/t-BuONa/t-BuOH-,129,卤代烷和醇发生O-烃化反应，反应在碱性条件下进行。采用极性非质子溶剂（四氢呋喃THF），醇盐的亲核性得到加强，可对反应产生有利影响。,130,卤代烷和酚发生O-烃化反应。由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。,PhCH2Cl/MeCO/K2CO3/KI,131,制备二苯胺，类似乌尔曼反应，苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应,ZnCl2/,132,炔烃的C-烃化反应较大的烃基难以引入，加入格氏试剂促使反应进行,133,醇的O-烃化反应，卤代烃为烃化剂，碱性条件下进行,134,羰基位发生甲基化反应,135,仲胺的制备,HexNH2/PhOH,136,（1）环丙烷1,1-二甲酸的制备将1L50%NaOH水溶液加入2