药物合成反应》第一章卤化反应

药物合成课件,第一章卤化反应第二章烃化反应第三章酰化反应第四章缩合反应第五章重排反应第六章氧化反应第七章还原反应,目录,第一章卤化反应,有机化合物分子中引入碳卤键的反应。包括:亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反应（从机理上考虑）,第一节不饱和烯烃的卤加成反应,一不饱和烯（烃）的卤加成反应,(加成),(取代),F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。,注:(1)Cl2、Br2对烯加成,以对向加成为主(anti);(2)当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C离子稳定)C-C单键来得及旋转，按三圆环过渡态进行的可能性减小。,对向（anti）同向（syn）X=H88%12%X=OCH363%37%,(MeO的供电子作用),(稳定性),(3)Cl2对烯烃同向加成产物一般多于Br2。Br半径大，极性强，易成三圆环，而Cl相对较小，不易形成三圆环另外，与烃的结构也有关系。,E式55-56%28-29%Z式62-63%21-23%(anti)对(syn)同,(4)对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成；甾体化合物,84-85%,(5)有重排产物生成，生成更稳定的C离子,70%23%,(anti),(6)若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。,Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：,二不饱和烃(烯)的HX加成反应(不易形成三圆环，H+半径小)HF与烯加成副反应多，一般不常用，HI、HBr和HCl常用。,(二历程差别与(anti):(syn)=9:1Ph基存在有关)离子对历程协同历程,注(1)有重排反应发生,37%44%,叔C更稳定所致,(19%),(2),得反马式产物,自由基历程,三不饱和烃的硼氢化-卤解反应,注：(1)顺式加成，硼原子优先处于位阻小的空间位置，得反马加成产物,(2)若C*-B为手性,则被X2置换时构型反转,(H的电负性B的电负性)外向(exo)内向(endo)外向(exo)endo/exo=80/20,(3)BH3可与炔烃反应,再与X2反应,第二节烃类的卤代反应X2,一烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应,N-溴代丁二酰亚胺以下重复上述机理,注:(1)位亚甲基(-CH2-)一般比位甲基容易取代:,(只有共轭),稳定性大于,(共轭加超共轭),原因:,58-64%,(Br为吸电子基,使中间体不稳定),(2)吸电子取代基降低自由基的稳定性:,(3)有重排发生,(立体位阻大,不易接近),二芳烃的卤代反应,注:(1)F2Cl2BrClBr2IClI2(2)极性溶剂对该反应有利;(3)有时可使用其他卤化剂,如:HOCl、CH3COOCl、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、t-BuOCl、NBS等;,(4)Lewis酸可加速反应进行,(5)遵循定位规律,类定位基(O、P)，如：OCH3、OH等。类定位基(M位)，如NO2等。,第三节羰基化合物的卤代反应,一醛和酮的-卤代反应,酸催化机理:,烯醇式中间体,碱催化机理:,烯醇式中间体,注:(1)酸催化中，需要适当的碱B参与，帮助除去。B：底物酮。,（间位定位基）,(2)酸催化中，a位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。,下列酸催化反应中,(53%)(32%),得不到,下列碱催化反应中（卤仿反应）,二烯醇和烯胺衍生物的反应,亲核性弱,滤液,亲核性强,第四节醇的卤置换反应,一醇和卤化氢的反应,SN1:和,SN2:其余类型醇。,(1)反应活性:,SN1:,和,SN2:其余类型醇。,(2)HIHBrHClHF,(3)为可逆反应,应及时除去生成的H2O,(动力学产物)(热力学产物),45%HBr-86%14%饱和HBr79%21%,二醇与卤化亚砜的反应,(构型反转),(外消旋),如:,注:(1)反应条件不同，产物立体化学也不同；(2)烯丙醇和反应有重排产物5.6molSOCl2/Et2O76%24%0.7molSOCl2/Et2O99%1%,(3)加入有机碱，可提高卤代反应速率因能与生成的HCl结合,(4)加入DMF或HMPT:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;,三醇与卤化磷的反应(PX3或PX5),多为SN2机理，也有一定外消旋产物,aaa四醇和有机磷卤化物的反应,从背面进攻,烯丙醇不发生异构、重排,(99%构型反转),机理:背面进攻，SN2,第五节羧酸的卤置换反应,一羧羟基的卤置换反应酰卤的制备1羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,注:(1)活性:脂肪酸芳香酸PX5PX3POCl3释电子取代芳香酸无取代芳香酸吸电子取代芳香酸,(96%),(2)SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2易溢出,无残留副产物,产品易纯化。,回收用碱,2羧酸和草酰氯的反应,(97%)(COCl)2不影响分子中易变化的不饱和键和高度张力的桥环,二羧酸的脱羧卤置换反应,注:(1)C数=2-18，均适合，故范围广；,(54%),(70%),(2)无水操作，且可改用Hg、Pb盐等，光照可促进反应,(3)加I2加热，可生成碘代烃(4)缺点:Ag、Pb及Hg盐有毒，且昂贵，从化学原子经济性角度看，不是当今提倡的化学工艺，因失掉CO2而浪费了一个C。,第六节其他官能团化合物的卤置换反应,一卤化物的卤素交换反应,(1)加Lewis酸可加速反应吸电子作用更易在CCl3上发生,(2)加冠醚可促进反应;用NaF代