糖尿病慢性并发症

糖尿病慢性并发症,华西医大副教授冉兴无,糖尿病的慢性并发症,慢性并发症：大血管病变：心、脑血管病变、下肢大血管病变微血管病变：眼病、肾病神经病变：感觉、运动、植物神经病变,糖尿病的慢性并发症,脑梗塞、脑出血,白内障、视网膜病变出血,牙周脓肿,心肌梗塞、心绞痛、高血压症,肺结核,肾病,便秘、腹泻,感染,麻木、神经痛,坏疽、截肢,糖尿病大血管并发症,糖尿病大血管并发症的流行病学,糖尿病患者容易并发动脉粥样硬化；冠心病、脑血管及周围血管病病变，危险性大大增加；这些血管并发症发生早、发展快、范围广；是糖尿病人致死和致残的主要原因。,冠心病,冠心病致残和死亡率是同年龄组非糖尿病人的23倍；患者发生左心衰、心源性休克、传导阻滞、心律失常的频率和程度都高；动脉狭窄比不伴糖尿病患者更为严重、广泛预后更差；在男性，增加34倍，在女性，增加811倍；男性冠心病死亡率高出9倍，女性高出11倍。,脑血管病变,发生率增高在女性尤为明显；非出血性卒中发生危险性上升3.8倍；在芬兰，男性糖尿病梗塞性脑血管病变为非糖尿病病人的23倍，女性则高达5倍。,周围血管病变,糖尿病下肢截肢的危险性是非糖尿病病人的1015倍；有动脉中层钙化的占41.5；有内膜钙化的占29.3。,2型糖尿病引起动脉粥样硬化的危险因素,动脉硬化脂项异常血压上升肥胖腹型肥胖体力活动减少微量白蛋白尿高血糖血液流变学的改变,中年2型糖尿病人大血管病变危险因素及强度,胰岛素抵抗与动脉粥样硬化,胰岛素生理作用急性生理作用影响中间代谢慢性生理作用影响细胞生长和细胞组织分化,胰岛素抵抗与高胰岛素血症,胰岛素作用调整胰岛素分泌胰岛素抵抗最直接表现是高胰岛素血症有以下线索与胰岛素抵抗有关：a胰岛素敏感性由遗传因素控制；b胰岛素抵抗常见于2型糖尿病、血脂异常、原发性高血压等，且先于这些疾病发病之前；c高胰岛素血症：有内源性高甘油三酯血症，HDL-C降低空腹TG增加使冠心病发生的风险度增加，能导致动脉粥样硬化病变。,胰岛素抵抗因素,空腹、餐后血糖升高(葡萄糖毒性作用)a.慢性高胰岛素血症可使胰岛素作用下调b.长期高血糖,胰岛素分泌能力下降脂质代谢异常尿酸代谢异常a.有胰岛素抵抗的1、2型糖尿病患者多数患有冠心病b.胰岛素抵抗及高胰岛素血症患者,高血糖与糖尿病血管、神经病变(一),主要通过以下病理生理过程作用：a)多元醇(或山梨醇)途径激活，使肌醇丢失及产生不足,牛磺酸丢失，从而影响到代谢，甚至使线粒体肿胀产生一系列细胞病变,高血糖与糖尿病血管、神经病变(二),b)脂质代谢异常包括各种脂类和脂蛋白含量和成份改变,TG，VLDL，LDL,LDL中TG，HDL，尤其HDL2,ApoA1可使冠心病死亡率增加4倍,高血糖与糖尿病血管、神经病变(三),C)非酶糖基化终末产物的形成：蛋白质糖基化分为早期产物及后期产物早期产物形成果糖赖氨酸,主要影响糖尿病病人的短寿蛋白，如脂蛋白，它是AGE的前体；后期产物形成AGEAGE产物来源于二羰基代谢物,经氧化和自身氧化，形成可发出荧光的交联物质,d)过氧化损伤加重高血糖时缺失NADP+/NADPH,NAD+/NADH；细胞组织受氧化侵害,并累及还原性谷胱甘肽(GSH)不足,破坏了细胞膜的稳定性,使血管、神经受损,高血糖与糖尿病血管、神经病变(四),高血糖与糖尿病血管、神经病变(五),碳基应激学说与脂质氧化、过氧化1、在糖尿病人中，氧化应激和抗氧化之间的失衡导致过氧化的发生。2、由自由基氧化攻击碳水化合物和脂质，形成反应性碳基化合物。3、大分子修饰糖基化、氧化是造成慢性并发症的基础超过10年病程的DM患者，皮肤胶原的碳氧基甲基赖氨酸(CML)、戍糖苷含量明显增加，伴有严重视网膜病变的DM患者，也存在类似情况。,羰基应激学说提示：严格控制糖尿病病人高血糖、高血脂，使用抗氧化剂，使用氨基胍产物清除反应性氧化族二碳基化合物，有助于纠正由糖化脂质氧化、过氧化所引起的糖尿病血管并发症,高血糖与糖尿病血管、神经病变(五),糖尿病血管并发症的治疗(一),积极预防改变生活方式：进行饮食治疗增加体力运动避免饮酒、吸烟；积极降低患者血糖：使用各种方法将血糖控制在理想水平,糖尿病血管并发症的治疗(二),降脂药物的使用：单独或联合用药HMGCoA还原酶抑制剂胆酸鳌合剂苯氧芳酸(纤维酸衍生物)烟酸雌激素联合治疗,成年糖尿病高脂血症治疗目标,糖尿病引起高血压的机制,主动脉硬化机制小动脉阻力升高机制与糖尿病肾病有关的高血压肾动脉狭窄引起的肾性高血压,糖尿病高血压的一些特有表现,1、肾素活性正常或低肾素活性型高血压糖尿病患者以低肾素、低血管紧张素及低醛固酮为其特点。2、卧位高血压伴直立位低血压1）压力感受器反射因有神经病变而变得很迟钝2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低对血管刺激作用低于正常3）尿蛋白丢失增加引起低蛋白血症使血容量减少4）糖尿病心脏病变使心机收缩力减弱,糖尿病高血压的药物治疗,ACEI类为首选药物对血脂代谢无影响增加胰岛素敏感性，改善糖代谢保护肾脏使肥厚的左心室复原，改善心力衰竭钙离子拮抗剂对脂代谢影响小，且可能有减少尿蛋白的优点利尿剂噻嗪类可引起血脂增高，糖耐量降低，电解质紊乱受体阻滞剂抑制胰岛素的释放，减弱交感神经对低血糖的反应,2型糖尿病引起动脉粥样硬化的危险因素,动脉硬化脂项异常血压上升肥胖腹型肥胖体力活动减少微量白蛋白尿高血糖血液流变学的改变,预防糖尿病动脉硬化,控制血糖禁止吸烟减肥运动降低血脂在医生指导下，服用小剂量阿司匹林,中年2型糖尿病人大血管病变危险因素及强度,冠心病,冠心病致残和死亡率是同年龄组非糖尿病人的23倍；患者发生左心衰、心源性休克、传导阻滞、心律失常的频率和程度都高；动脉狭窄比不伴糖尿病患者更为严重、广泛预后更差；在男性，增加34倍，在女性，增加811倍；男性冠心病死亡率高出9倍，女性高出11倍。,糖尿病高血压,血压140/90mmHg,脑血管病变,发生率比非糖尿病患者高2-4倍,脑血管病变,发生率增高在女性尤为明显；非出血性卒中发生危险性上升3.8倍；在芬兰，男性糖尿病梗塞性脑血管病变为非糖尿病病人的23倍，女性则高达5倍。,糖尿病足病变,糖尿病足流行病学资料,西方国家：5-10%糖尿病患者有不同程度足溃疡，1%的糖尿病患者截肢。糖尿病是许多国家截肢首位原因。美国每年实施60000例非创伤性手术中50%为糖尿病患者,糖尿病患者的截肢率是非糖尿病患者的15倍。美国每年糖尿病的医疗中三分之一花在糖尿病足病的治疗上。截肢的医疗费用更高。美国平均费用为25000，瑞典43000美元。,糖尿病足流行病学资料,糖尿病足流行病学资料,严重的足溃疡使患者生活质量严重下降，而且治疗相当困难，治疗时间长，医疗费用高。St.Vincent声明要求5年内欧洲糖尿病截肢率降低50%，美国卫生部门要求在百忙之2000年以前，截肢率下降40%。,糖尿病足流行病学资料,糖尿病足病变是可防可治的。保守治疗如获成功，可以大大减少医疗费用，瑞典的资料是节省了80%的截肢费用。（不包括病人残废、失业、收入下降以及截肢带来的其他影响）糖尿病足病变的及早发现、及早治疗非常重要。,糖尿病足病变的分类、分期,常见的糖尿病足病变：溃疡和坏疽少见的足病变：Charcot关节病和神经性水肿,溃疡可以深浅不一，伴或不伴有感染，坏疽可以是局部的，也可是整个足。,糖尿病足病变的分类和分级,糖尿病足溃疡和坏疽的原因：病因分类：病情的严重程度分级：,-神经病变、血管病变、感染,-神经性、缺血性和混合性,-Wagner分级法,糖尿病足的Wagner分级法,0级：有发生溃疡危险因素的足，目前无溃疡。1级：表面溃疡，临床上无感染。2级：较深的溃疡，常合并蜂窝组织炎，无脓肿或骨的感染3级：深度溃疡，伴有骨组织病变、脓肿或骨髓炎。4级：缺血性溃疡，局限性坏疽（趾、足跟或前足背）。5级：全足坏疽。,坏死组织可合并感染；合并神经病变,足溃疡和坏疽的高危因素,神经病变：感觉、运动、自主周围血管病变以往有足溃疡史足畸形，如鹰爪足、Charcot足胼胝失明或视力严重减退并肾脏病变，特别是慢性肾功能衰竭老年人，尤其是独立生活者不能观察自己足的患者糖尿病知识缺乏用特殊尼龙丝检查时，缺乏知觉,糖尿病足病变的病因和危险因素,周围神经病变、缺血性血管病变和感染共同作用的结果。微循环障碍是病变的重要因素。吸烟、穿鞋不合适等危险因素。,糖尿病足病变的其他危险因素,有足溃疡史和截肢史有视网膜病变、肾脏病变、神经病变糖尿病基本知识缺乏生活条件较差老年,糖尿病足病变的其他危险因素,65岁以上的老人中有三分之一不能自行进行足的保护。Masson等发现，在新发生足溃疡的患者中，只有不到25%的人认识到他们有发生足溃疡的危险性，80%的患者未进行过足的检查。Reiber等发现，从未接受过糖尿病教育的患者，他们的溃疡导致截肢率增加两倍。,神经病变,感觉神经病变-感觉减退或消失运动神经病变-肌肉萎缩、压力改变自主神经病变-出汗少、皮肤开裂、,动静脉短路开放都可促发糖尿病足溃疡,血管病变,动脉粥样硬化、组织缺血感染-组织需氧和营养物质增加缺血性病变-局部缺氧与营养物质溃疡-微循环不良,缺血往往与神经病变、轻度的创伤或感染共同起着作用。大动脉阻塞性病变恶化原已存在的微血管异常。研究发现，下肢组织血液灌注下降者的足溃疡往往不能愈合。,足的压力异常,身体压力集中在跖骨头、足跟和胼胝部分。压力增高，角化细胞的活性增加，局部形成胼胝。胼胝形成又增加了压力负荷，特别容易发生溃疡。神经病变引起足部肌肉萎缩和压力失衡。足的其他畸形：足趾外翻；Charcot关节病所致关节畸形；糖尿病有关的关节运动受限等。压力异常可用以预测足溃疡。文献报道，28%的合并神经病变和足压力异常者在2.5年随访期中发生足溃疡，而压力正常者无1例发生足溃疡。截肢术后的对侧截肢与压力有关。,糖尿病,微循环病变,吸烟高血脂高血压,糖尿病神经病变,关节活动受限,大血管病变,运动,感觉,自主,足步态异常,感觉和本体觉下降,动静脉短路,骨科问题Charcot关节病变,足压力增加,组织供氧下降,胼胝形成,缺血,感染,溃疡,糖尿病足的发病机理,糖尿病足溃疡的感染,足溃疡合并感染，尤其是深部感染，容易导致截肢。表浅的感染-金黄色葡萄球菌和/或酿脓链球菌所致骨髓炎和深部脓肿：多种需氧的G+细菌、G-杆菌和大肠杆菌、变异杆菌、克雷白氏杆菌属及厌氧菌如类杆菌属、链球菌并存所致。糖尿病足溃疡处分离得到的细菌，很难鉴别它们是致病菌还是共生菌。有些患者即使有严重的下肢感染，临床上也可以无症状和无血液学的感染特征。,糖尿病足溃疡的检查与治疗,认真评估所有的足溃疡及其可能的原因神经病变、缺血性病变和感染因素的相对重要性不同致病因素，不同治疗,糖尿病足病变的有关检查,临床检查客观检查形态和畸形足趾的畸形足的X片跖骨头的突起足的压力检查Charcotji畸形胼胝感觉功能音叉振动觉Biothesiometer温度觉温度阈值测试尼龙丝触觉运动功能肌萎缩肌无力电生理检查踝反射自主功能出汗减少，胼胝定量发汗实验足暖，静脉膨胀皮温图血管状态足背动脉搏动多普勒检查苍白、足凉、水肿TcPO2,一般治疗,控制高血糖水肿-利尿剂或ACEI治疗(只要有水肿，所有的溃疡均不易愈合，这与溃疡的原因无关),神经性足溃疡的处理,仔细检查双足：典型的溃疡发生于足的压力承受点，特别是足跟和跖骨头。溃疡的周围为胼胝。神经性溃疡者可有其他的特征性改变，如Charcot关节病、足的皮温高等。适当的治疗，90%的神经性溃疡可以愈合。处理的关键是要减轻原发病造成的压力。可以通过特殊的改变压力的矫形鞋子或足的矫形器来达到改变患者足压力。溃疡的处理，主张湿敷，有利于肉芽形成，另一些作者认为无此必要。难以治愈的足溃疡，可采用一些生物制剂或生长因子类物质。足溃疡愈合后，患者仍处于再发生溃疡的危险中。应加强教育，教会患者如何保护足，学会选择适合自己的鞋袜，定期看足医等。,缺血的处理,认真检查周围动脉。即使对于典型的神经性病变患者，也要如此。足背动脉甚至腿部的动脉搏动减弱或消失。多普勒超声检查腿与足的动脉和测定踝-肱动脉血压指数。踝-肱动脉血压指数计算方法为踝动脉压/肱动脉压。正常比值1.0。130ml/min第二期肾组织有改变DM25年GFR肾增大，基底膜增临床无症状2040厚，系膜区扩大(尿白蛋白的排汇正常)第三期隐匿期(早期)DNDM510年微量白蛋白1/5患高血压(微量白蛋白尿)(20-200g/视网膜病变分,或30300mg/24h)尿蛋白0.15-0.5g/24hGFRor=正常,DN分期(二),第四期症状性DNDM1025年尿白蛋白300mg/日6070人有(大量蛋白尿)尿蛋白0.5g/日，高血压，水肿GFR(当UAER=100mg/24h时开始下降，下降速率1ml/分/月)视网膜病变第五期终末期DNDM1530蛋白尿氮质血症尿GFR20mg/L,或晨尿(6ml)白蛋白/肌酐2.5mg/mmolCr,进一步测24h尿白蛋白排泄率(UAER)排出量有变异，应在16月内收集3次24h尿，若二次为20200g/分或30300mg/日，或3次平均值为30300mg/日可诊断影响因素：酮症、原发性高血压、血糖控制差、心衰泌尿系统感染、其他肾病,早期诊断指标(二),血肌肝清除率(ml/min)=(140-年龄)x体重(kg)72x血肌酐(mg/dl)为常数，男=1.23女=1.05,或=(140-年龄)x体重(kg)xu血肌酐(mol/L),早期诊断指标(三),尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增高，尿NAG/Cr比值增高，可先于尿白蛋白排泄率增高;尿转铁蛋白(TRF):其分子量与白蛋白相似，但TRF所带负电荷明显比白蛋白少，当肾小球滤过膜负电荷减少而裂孔尚无增大时，TRF可以从肾小球滤过，TRF可作为早期诊断指标比微量白蛋白更敏感;尿内皮素1(ET1)升高可反映早期肾小管损伤，血ET1升高反映早期肾小球的病变。,治疗(一),控制血糖水平：使空腹血糖达5.67.0mmol/L,餐后血糖达8.0mmol/L，HbA1c20ml分者可加5g/日，140/90mmHg时就应开始降压治疗,控制在135/85mmHg，以ACEI或ACE受体阻断剂最好,钙拮抗剂降低尿蛋白和保护肾脏作用不如ACEI；治疗高血脂；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):作用机理A.阻滞A形成，使缓激肽增加，降低肾小球毛细血管内压从而纠正肾小球高滤过状态，减少蛋白尿，目前已证实ACEI还可以直接改善肾小球毛细血管的选择滤过作用;B.降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生及小管间质纤维化;,治疗(三),C.促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞外基质部分得以降解;D.抑制A诱导的纤维蛋白溶酶原激活抑制物PAI1生成的能力，使PAI1减少;E.抑制肾小管对钠重吸收作用;F.抑制去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴奋性;G.增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗;,治疗(四),H.以上作用不依赖其降压作用，即使不伴有高血压者也可用此药效果也好;I.其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于伴有低肾素低醛固酮者或型肾小管酸中毒者，因为可以加重高血钾;血管紧张素受体拮抗剂(AT1Ra):能特异性抑制全身及局部器官组织的自分泌与旁分泌A的生物效应，作用与ACEI相似，因为对激肽无影响，可以无咳嗽副作用;腹膜透析与血液透性;肾移植。,预后,蛋白尿是中年DM患者致残致死的一个常见和重要的危险因素，伴蛋白尿者有较高的血压和血浆胆固醇。蛋白尿与肾和心血管高死亡率有关，蛋白尿与肾功能衰竭有因果关系，1型DM蛋白尿与肾病、肾功能衰竭关系最密切，而2型DM蛋白尿与心血管病的关系较肾更密切。1型DM出现蛋白尿，45在55岁以前死于尿毒症，其次是冠心病。而2型DM出现蛋白尿后冠心病是重要死亡原因，其次是癌肿、尿毒症等.因此在DM早期，防治肾小球高滤过是延缓蛋白尿发生发展的重要措施,糖尿病视网膜病变,糖网病(DR)新失明病人主要原因致病因素：病情、病程、发病年龄病程5年内：眼底病变不常见病程10年：50眼底病变病程20年：8090眼底病变,毛细血管扩张血-视网膜屏障功能通透性微血管瘤血管闭塞血管新生（视网膜、视乳头、睫状体等）,糖尿病性视网膜病变血管反应模式,糖尿病性视网膜病变的病理,毛细血管周细胞变性，消失基底膜肥厚微血管瘤形成毛细血管内皮细胞损伤，血管闭塞血管新生,糖尿病性视网膜病变眼底表现,微血管瘤出血（点状、斑状、火焰状）渗出（硬性、软性）视网膜血管病变黄斑病变玻璃体病变视神经病变,非增殖期（NPDR）(背景期（BDR）)增殖前期（PPDR）增殖期（PDR）,糖尿病视网膜病变分型(国际),糖尿病视网膜病变分型(国际),非增殖期NPDR(背景期BDR)定义：视网膜病理变化局限在视网膜表现：微血管瘤、出血、硬性渗出、黄斑水肿,增殖期糖网病(PDR)定义：病理变化已经穿过视网膜内界膜进入到玻璃体腔表现：视盘新生血管(NVD)视网膜新生血管(NVE)视网膜前和玻璃体出血纤维增殖性改变牵引性视网膜脱离,定义：非增殖期和增殖期糖网病之间的中间期表现：棉絮样渗出点(软性渗出)毛细血管闭塞视网膜微血管异常静脉串珠状和动脉异常意义：发展成PDR的前奏,增殖前期糖网病(PPDR),国内分型,单纯性有微动脉瘤、小出血点有黄白色硬性渗出、出血有白色软性渗出、出血斑增殖性有新生血管、玻璃体出血有新生血管和纤维增生并发视网膜脱离,糖网病致盲三大因素,玻璃体出血视网膜脱离虹膜新生血管及新生血管性青光眼,视力预后,初期NPDR视力0.31.050保持较好视力5年355年内视力损害155年内视力10年、中度NPDR：3个月一次黄斑水肿：每13月一次PPDR：每月一次PDR：立即治疗，长期随访（每三月一次，若二年内稳定，则4-6月一次）,糖网病进程及其相应治疗,糖尿病,血管通透性增加黄斑水肿,毛细血管床闭塞,血管新生,后部玻璃体脱离,玻璃体牵引性病变,NPDR：,PPDR：,PDR：,专科治疗,局部光凝,全视网膜光凝,玻璃体手术,广范围光凝,快速血糖控制对糖网病的影响,无糖网症及NPDR：极少发生及抑制进展PPDR及PDR：恶化安全降低血糖速度：6月下降3%（0.5%/月）血糖控制标准:HbA1c20年72%男：女=1.1：1,糖尿病神经病变发病机理(一),代谢异常,血管性缺氧,遗传,自身免疫,糖尿病神经病变发病机理(二),神经组织葡萄糖,山梨醇脱氢酶,山梨醇、果糖堆积,肌醇,渗透压，Na,KATP,磷脂酰肌醇,Na-K-ATP酶,组织蛋白非酶糖基化,糖基化终产物大量堆积,醛糖还原酶,雪旺氏细胞水肿，髓鞘损害，轴索变性,糖尿病神经病变发病机理(三),糖尿病,内皮细胞增生，基底膜增厚,弥散距离增大,神经外膜动静脉短路,血小板功能亢进血粘度增加红细胞僵硬,神经血流减少神经内膜缺氧,神经代谢受损,神经纤维轴索髓鞘变性,糖尿病神经病变分类,(一)周围神经病变1.对称性多发性周围神经病变2.非对称性单神经病变3.颅神经病变4.植物神经病变(二)中枢神经系统病变1.脊髓病变(假性脊髓痨、肌萎缩、侧索硬化综合征)2.脑病与脑血管病(急性并发症的脑