人乳头瘤病毒HPV临床情况及疫苗最新进展

人乳头瘤病毒（HPV）,航天中心医院吴唤新,人乳头瘤病毒(HPV),DNA病毒，其核心是含有遗传信息的双链DNA，外为72个壳粒包绕，构成对称型的20面体蛋白衣壳 ，直径为50-55nm 。,乙肝病毒直径42nm；人乳头瘤病毒直径50-55nmHIV病毒直径120nm；甲型流感病毒直径80-120nm；精子头径3000nm；避孕套每只有超过1亿个120nm的孔径。,人乳头瘤病毒(HPV),具有高度的宿主特异性，对人体特异部位的上皮细胞具有亲和力，主要感染生殖道粘膜和口腔、咽部上皮粘膜细胞等，可引起良性及恶性肿瘤。是宫颈癌的主要病因 ，HPV亚型在人群及宫颈癌病例中的分布呈现明显的地域特征。,HPV引起的常见疾病,目前已有120多种HPV基因型被确定，其中40多种亚型与生殖道感染有关，不同类型的HPV感染可导致不同的临床病变。HPV亚型在人群及宫颈癌病例中的分布呈现明显的地域特征。众多研究表明在中国人中8株最为常见的HPV亚型依次为HPV16、18、33、45、31、58、52和35 。,HPV感染特征,HPV病毒侵入人体，局部感染人群对HPV普遍易感，感染广泛HPV感染多为短暂性、可以自愈高危型HPV持续感染危险，可以引起恶变,HPV感染特征,HPV病毒侵入人体，局部感染该病毒可通过上皮结构的微创进入上皮的基底细胞。经过鉴定，在人类上皮细胞膜上有HPV进入的受体分子。 HPV病毒侵入人体后，停留于感染部位的皮肤和粘膜中，不产生病毒血症。临床常见局部感染疾病有：寻常疣，又称刺瘊，可发生于任何部位，以手部最常见。跖疣，生长在胼胝下面，行走易引起疼痛。扁平疣好发于面部，手、臂、膝、为多发性。尖锐湿疣，以生殖器湿疣发病率最高，传染性强，在性传播疾病中有重要地位，且有恶性病变的报道。,HPV感染特征,人群对HPV普遍易感，感染广泛约有80%的女性在一生中的某个阶段曾经感染。多数研究认为HPV感染的高峰年龄为1830岁，而30岁以后的HPV，感染率明显下降，并趋于稳定。高危HPV感染，在30岁以下性活跃妇女中颇为常见，国内报告是4%15%，但专家估计终身累积概率可达40%或更高。,HPV感染特征,HPV感染多为短暂性、可以自愈通常HPV在感染后的612个月内可自行消失，只有少部分为持续感染。1年后HPV持续感染率为30%，2年后仅为9%。,HPV感染特征,高危型HPV持续感染危险，可引起恶变 HPV在感染细胞中以两种形式存在：游离、整合1、分子杂交技术证明低危型HPV引起的尖锐湿疣中，病毒多以游离形式存在，病毒DNA游离于宿主细胞染色体外。 2、高危型HPV引起的宫颈癌中，绝大多数的病毒DNA已整合到宿主细胞DNA中，而且HPV DNA常出现基因缺失或突变。一般从HPV最初感染到癌前病变，最终演变为宫颈浸润癌至少需要1015年。,HPV致癌机理模式图,10-20年,HPV感染与宫颈癌,德国科学家哈拉尔德楚尔豪森于1976年发现HPV是宫颈癌的罪魁祸首,HPV感染与宫颈癌,德国科学家哈拉尔德楚尔豪森于1976年发现HPV是导致女性第二常见癌症宫颈癌的罪魁祸首，这一发现已获得2008年度诺贝尔生理学与医学奖。1995年，国际癌症研究机构(IARC)专题讨论会通过HPV感染是宫颈癌的主要原因，即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。2005年，IARC/WHO（世界卫生组织）推荐HPV检测可以用于宫颈癌筛查。,HPV感染与宫颈癌,大量研究证实，持续高危型HPV感染是导致宫颈高度病变进展为宫颈癌的主要原因。研究显示，HPV感染阳性者有15%28%在2年内进展为宫颈鳞状上皮内病变，尤其是HPV16和18型感染危险性更高。由子宫颈鳞状上皮内病变发展到浸润癌大约需要1020年的时间，但现在这一过程已经有逐渐缩短的趋势。HPV感染率高低主要取决于年龄和性行为习惯，年轻性活跃的妇女感染率最高，可达40%。大部分妇女都是短暂性的HPV感染，通常在6-12个月消失，只有少数妇女会持续感染乃至最终发展成宫颈癌。,宫颈癌的防治,筛查是目前预防和早期诊断宫颈癌的主要手段。世界各国的妇产科学会均推荐将HPV检测用于宫颈癌的早期筛查，以浓缩高风险人群，便于进行有效的监控、早期发现宫颈癌。 宫颈癌是人类所有癌症中唯一原因明确、早发现可治疗的癌症，其早期治疗的5年生存率接近100%，晚期治疗5年生存率为20-50%。中国每年宫颈癌新发病例15万，占世界总新发病例的1/3。,中国宫颈癌特点,发病率高2011年统计数据，中国妇女宫颈癌发病率158.68/10万，西部明显高于东部。发现晚，治疗费用高80%宫颈癌新发患者已经达到中晚期。早期诊断治疗费用不足万元，晚期治疗费用超过10万。美国癌症协会（ACS）宣布过去30年，美国宫颈癌发病率下降50%。1975年 ,发病率14.8/10万，死亡率5.5/10万2008年，发病率6.8万/10万，死亡率2.38/10万,2012年海淀区两癌筛查工作成效,海淀区进行“两癌”筛查的适龄妇女为49，114人，全区适龄人群（365，518）的13.44%， 参检率9.96%，其中子宫颈癌筛查47，741人子宫颈癌2例子宫颈癌前病变76例（16.34/万人）北京市城区覆盖率5-7%，预期应达到60%。2012年北京市常住人口2069.3万人。,宫颈癌筛查方案,卫生部委托中国癌症研究基金会召开专家组会议讨论制定,高危型HPV感染的检测,有效减少细胞学检查的假阴性结果，且可延长筛查间隔。与细胞学方法联合使用，其阳性检测率几乎可达100%。 2003年卫生部制定的宫颈癌筛查及早诊早治指南建议连续2次HPV检测和细胞学正常可延至58年后复查。 65岁以上老年妇女患宫颈癌危险极低，一般不主张进行常规筛查。北京市两癌筛查参检人群34-64岁，65岁以上老年人有老年专项体检。对宫颈高度病变手术治疗后的患者，HPV检测可作为其疗效判断和随访监测的手段，预测其病变恶化或术后复发的风险。 子宫颈锥切术后 6、12个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可最大限度减轻病人的焦虑情绪。若术后HPV检测阳性，提示有残余病灶及有复发可能。,结束语,宫颈癌是人类所有癌症中唯一原因明确、早发现可治疗的癌症，其早期治疗的5年生存率接近100%，晚期治疗5年生存率为20-50%。筛查是目前预防和早期诊断宫颈癌的主要手段。世界各国的妇产科学会均推荐将HPV检测用于宫颈癌的早期筛查，以浓缩高风险人群，便于进行有效的监控、早期发现宫颈癌。,HPV疫苗最新进展,航天中心医院吴唤新,HPV疫苗最新进展,国际上已有20多种HPV相关疫苗已进入动物和临床试验阶段，主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗，主要制剂形式是蛋白质、核酸。到目前为止已开发了两种HPV预防性疫苗(HPV rophylactic vaccine)，分别是针对HPV-1618的二价疫苗和针对HPV-6111618的四价疫苗，期临床实验已经美洲进行，并取得满意的临床效果；期临床实验预期将在亚洲开展。,HPV疫苗进展,已开发的两种HPV预防性疫苗均基于同样的原理设计。HPV病毒颗粒的衣壳主要由L1和L2蛋白构成，且主要成分为Ll蛋白，于是很自然地想到针对Ll蛋白的抗体可以封闭病毒使其不再具有感染性。 应用基因重组技术得到了只由Ll蛋白构成的与乳头瘤病毒结构相似但没有感染性的蛋白颗粒，称为病毒样颗粒VLP(viruslike particle，这种VLP有特异性抗原决定簇，用它来免疫动物可以使动物体产生中和抗体,HPV疫苗进展,人体实验是从1997年正式开始，主要测试HPV-611和HPV一1618的疫苗的有效性、安全性及保护的延续时间。一期临床试验结果证实人体对HPV11、16的单价疫苗不仅有很好的耐受，并且产生了有效的中和抗体。二期临床试验结果进一步证实HPV一16疫苗可以有效地保护女性不被长期感染，中位随访4个月有效率高达100，HPVl618二价疫苗随访45年有效率同样是100，针对HPV-61 11618的四价疫苗也获得了成功。一、二期临床试验均只选择未感染HPV的性活跃期女性作为入组对象，到了三期临床试验阶段还选择已有感染的女性观察防癌效果，结果表明HPV一6111618四价疫苗不仅可以100地保护健康女性不发展到高阶段宫颈上皮内病变阶段，对于已有宫颈上皮内瘤样变的患者可以部分抑制其病情的进展,HPV疫苗的进展,HPV治疗性疫苗：可清除由HPV感染所引起的肿瘤残存病灶、宫颈不典型增生（CIN）及生殖器尖锐湿疣，阻断低危型病变向高危型及癌症的转变过程。主要分为蛋白质疫苗和基因疫苗。,蛋白本身的免疫原性较弱以及具有潜在的致癌性，且不易被降解，不利于抗原的递呈，因此多经修改或融合其它蛋白以提高其免疫效