PART利尿药和脱水药

第二十四章 利尿药和脱水药（ Diuretics and Dehydrant agents）,教学目的,1. 掌握呋噻米和氢氯噻嗪的药理作用、临床 应用和不良反应。 2. 熟悉螺内酯和氨苯蝶啶的作用和应用。 3. 熟悉脱水药的作用和应用。,第一节 利尿药（Diuretics） 是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，从而使尿量增多的药物。,一、利尿药作用的生理学基础 肾脏: 由肾单位组成 肾单位生成的尿液: 肾小球滤过 肾小管和集合管的重吸收 肾小管的分泌：H+，K+，NH3,肾单位,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,皮质,髓质,近曲小管,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,远曲小管,集合管,髄质高渗,等渗,低渗,H2O,H2O,H+,H+,（一）肾小球的滤过除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过,原尿量,终尿量,原尿量的多少取决于肾血流量和 有效滤过压 增加原尿量，终尿量并不能明显 增多,“球管平衡”,WHY?,（二）肾小管和集合管的重吸收1、近曲小管重吸收原尿中60-65%的Na+H+ - Na + exchangerH2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-,Na+被转运至上皮细胞 Na+-K+-ATP酶 管腔pH降低，启动Cl-/base- exchanger, 最终净吸收NaCl (sodium chloride) 带水reabsorption (AQP1),2、髓袢降支细段,该段上皮细胞对水通透，对Na+和尿素不通透，尿液流经此段至髓袢底部，管腔内渗透压逐渐升高。,2、髓袢降支细段,3、髓袢升支粗段,存在Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，Na+泵是同向转运的驱动力。重吸收原尿中的30-35%的Na+，不伴水的重吸收K+形成再循环。Ca2+、Mg2+可从细胞旁道重吸收。,高效利尿药的重要作用部位,髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩,肾对尿液的稀释功能: 当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。肾对尿液的浓缩功能: 由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。,髓质,4、远曲小管近端,存在Na+-CL-同向转运蛋白，将Na+、CL-同向转运至细胞 内，对水几乎不通透，进一步稀释尿液。Ca2+在甲状旁腺激素调节下，经钙通道至细胞内，再经Na+- Ca2+交换转运到细胞间液。,中效利尿药的重要作用部位,5 远曲小管远端和集合管再吸收5% Na+重吸收方式： Na+离子通道 Na+- H+ 交换 Na+- K+ 交换 醛固酮调节,5、集合管,主细胞：K+-Na+交换A型插入细胞： H+-Na+交换受醛固酮的调节：促进H+- Na+交换。促进Na+通道转运蛋白合成， 促进Na+向细胞内转运。激活Na+泵，促进K+-Na+交 换。只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才对水通透（通过水通道蛋白）。,H+,Na+,HCO3H2CO3CO2+H2O,CO2,H+,+NH3,NH4+,二、利尿药分类,按效能分三类 按作用部位分四类 按K+的排泄分两类,高效能利尿药：呋塞米中效能利尿药：氢氯噻嗪低效能利尿药：螺内酯,近曲小管：乙酰唑胺髓袢升支粗段：呋塞米远曲小管近端：氢氯噻嗪远曲小管远端和集合管：螺内酯,排K+利尿药：呋塞米、氢氯噻嗪等保K+利尿药：螺内酯、阿米洛利等,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,髄质高渗,肾小管的重吸收与药 物 作 用 部 位,呋塞米 (速尿) furosemide 【药理作用】 1 . 利尿作用 (1) 利尿特点 作用强且迅速。 尿中排出大量的Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+、Mg2+。尿中H+及K+排出增加，致低血钾及低盐综合征Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性碱中毒尿中Mg2+排出增加，产生低镁血症较少发生低钙血症。,二 、常用利尿药（一）襻利尿药 （loop diuretics）,（2）作用机制抑制 Na + /K + /2Cl- cotransporter Na + 、 K + 、Cl- reabsorption 髓质间液 NaCl 渗透压 集合管重吸收水 尿排 Na + 、K + 、Cl-、水、*Ca 2+ 、*Mg 2+ ,* K + reabsorption 管腔液电位 Ca 2+ 、Mg 2+ reabsorption ,2 扩张血管 （1）扩张肾血管血管 增加肾血流量（2）扩张全身V 增加HF病人全身V容量 降低左室充盈压 减轻肺淤血 机制: 促进前列腺素合成 血管扩张,【体内过程】1、吸收：作用快而短暂，口服约30分钟起效，1-2小时达高峰，作用维持约6-8小时；静脉注射约5-10分钟起效，0.5-1.5小时达高峰，维持4-6小时。t1/2约1h，肝肾功能不全时可达10h，个体差异大。2、分布：血浆蛋白结合率大。3、消除：通过近曲小管有机酸分泌机制排泄或肾小球滤过。4、依他尼酸：结构特殊，耳毒大，很少过敏；作用与呋塞米相似。5、布美他尼的作用为呋塞米的20-60倍，不良反应轻微。6、呋塞米、布美他尼常用，依他尼酸毒性大少用。,【临床应用】 1. 急性肺水肿和脑水肿：扩张全身V,增加HF病人 全身V量，降低左室充盈压，减轻肺淤血 2. 其他严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效 的顽固性水肿和严重水肿。 3. 急性肾功能衰竭早期：扩张肾血管，增加肾血流 量（促进PGs的合成有关) 4. 高血钾症、高血钙症 5. 加速毒物排泄：用于苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中 毒的解毒。 6. 其它：高血压危象。,【 不良反应】1 水电解质紊乱：表现为四低（低血容量、低血钾、低血钠、低血氯碱中毒），及时补钾、加服留钾利尿药 耳毒性：耳鸣、听力下降 。 大量静脉注射时易发生,与内耳淋巴电解质成分改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关,忌与氨基甙类抗生素合用。,3、高尿酸血症:诱发痛风 与尿酸竞争排泄：利尿血容量胞外液浓缩尿酸经近曲小管的再吸收4、胃肠道反应5、过敏反应,【 药物相互作用】1 氨基糖苷类 耳毒性 2 第一、二代头孢 肾毒性 3 阿司匹林、华法令 出血4 糖皮质激素 低血钾,中效利尿药 噻嗪类（ thiazide）,氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪,氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide） 【药理作用】利尿作用： 抑制Na+-Cl-同向转运载体,抑制远曲小管 Na+ /Clcotransporter NaCl reabsorption 尿排Na + 、 Cl、水、 *K + ,利尿作用特点：温和持久,排钾利尿药。,*远曲小管Na+ 集合管 Na+-K+交换,2、降压作用 短期：减少血容量 长期：扩展外周血管 3、抗利尿作用: 机制： 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管内 cAMP水透性 水吸收 排Na+ 降低血钠浓度血浆渗透压尿崩症患 者口渴感饮水、尿量。,【体内过程】口服吸收良好体内不代谢原形经肾小管分泌排泄；少量经胆汁排泄,【临床应用】 1、水肿：轻、中度心源性水肿首选。 2、高血压：基础降压药，可与其他药合用。 3、尿崩症：对肾性尿崩症和加压素无效的中枢性 尿崩症有效。 4、高尿钙症等：管腔内Na + ，促进了间质 侧Na + - Ca 2+交换，增加Ca 2+的吸收。,区别于袢利尿剂！,【不良反应】1、电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血氯2、高尿酸血症及高尿素氮血症3、代谢障碍 高血糖症: 抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用糖尿病人慎用。 高脂血症: 血清甘油三脂及低密度脂蛋白,胆固醇,高密度脂蛋高血脂症者慎用。可能抑制胰岛素分泌或减少组织利用葡萄糖4 、其他：过敏反应；胃肠道反应,（三）弱效利尿药,螺内酯（spironolactone，安体舒通)【药理作用】 竞争远曲小管及集合管细胞浆内的醛固酮受体，抑制K+-Na+交换，减少Na+吸收和K+分泌，为留钾利尿药。,【作用特点】仅在体内醛固酮增多时才能发挥作用作用弱，起效慢，持续久，排钠能力最低,【临床应用】 1、常用于醛固酮增多的顽固性水肿：肝硬化腹 水、肾病综合征，也用于原发性醛固酮增多症。 2、充血性心力衰竭：抑制心肌纤维化,切除肾上腺后药物有效否？,【不良反应】 高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用 胃肠道反应：溃疡患者禁用 中枢神经系统反应 性激素样作用 口渴、皮疹等,二药化学结构不同,但作用相似。 为保钾利尿药，其作用并非通过对抗醛固酮，对切除肾上腺的动物仍有效。作用部位在远曲小管末端和集合管,抑制远曲和集合管Na+重吸收； Amiloride 高浓度尚可抑制Na+ -H+交换和Na+ -Ca2+交换。间接抑制K +的分泌。,氨苯喋啶 triamterene阿米洛利 amiloride,H+,Na+,HCO3H2CO3CO2+H2O,CO2,H+,+NH3,NH4+,乙酰唑胺 acetazolamide (diamox)【作用和机制 】抑制 CA 近曲小管上皮细胞 H + 的产生 H + - Na +交换 Na + 、水reabsorption 。2. 抑制眼睫状体上皮C和CNS细胞中的CA 房水和脑脊液的产生 。,（四）碳酸酐酶抑制药,【临床应用】,1. 青光眼(glaucoma) 2. Mountain sickness （Brain and lung edema )。3. 碱化尿液：促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质 的排泄4. 纠正代谢性碱中毒5. 其他：癫痫(epilepsy)的辅助治疗、伴低血 钾的周期性麻痹等,1、过敏反应 2、代谢性酸中毒3、尿结石4、失钾5、其他：嗜睡、感觉异常等。,【不良反应】,利尿药的临床应用原则,1) 心性水肿 轻、中度：噻嗪类+钾盐或留钾利尿药； 重度：高效类+留钾利尿药 2) 肾性水肿 原发性和继发性肾小球疾病：噻嗪类 急性肾衰早期：高效类 急性肾衰少尿期：噻嗪类 严重肾衰（无尿期）：禁用高效类,3) 肝性水肿 先选用螺内酯和氨苯蝶啶，无效时选 用噻嗪类或高效类4) 急性肺水肿 静注高效利尿药。但禁用于急性肺水肿伴 有心源性休克患者5) 脑水肿：与甘露醇合用。,第二节 脱水药（osmotic diuretics）,又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。具备如下特点： 静脉注射后不易通过毛细血管进入组织； 易经肾小管滤过； 不易被肾小管再吸收； 在体内不被代谢。,甘露醇（mannitol）【药理作用】1、脱水作用：静脉注射血浆渗透压,组织水向血浆 转移, 颅内压、眼内压。2、 利尿作用 机制: 提高肾小管液的渗透压尿量, 血容量肾血流量滤过不吸收尿量, 血容量抗利尿素、醛固酮尿量, 扩张肾血管,（二）临床应用 1、脑水肿及青光眼：脑水肿首选药。 2、预防急性肾功能衰竭 维持足够的尿流量 肾小管内有害物质被稀释 改善早期的血流动力学变化,【不良反应】 1、注射太快：一过性头痛、头晕、视力模糊。 2、禁用：心功能不全、活动性颅内出血、尿闭者。 3、静脉注射时切勿漏出血管外。,山梨醇 是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜故常被选用。高渗葡萄糖 可部分地从血管弥散进入组织中，并易被代谢利用，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼。,利尿药应用过程中的药物相互作用,强效利尿药：与氨基糖苷类；与口服抗凝药；与头孢菌素；禁与全血或酸性液体混合滴注。噻嗪类：与降血糖药。强效及中效利