COPD稳定期的治疗

COPD稳定期的治疗和长效抗胆碱药物在COPD治疗中的地位,主要内容,COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用,减轻症状,降低风险,远期目标,近期目标,COPD的治疗目标-2013 GOLD,COPD的疾病特点为：持续存在的气流受限COPD和哮喘都是慢性气道炎症性疾病，但两者的炎症本质不同,吸入性糖皮质激素为一线用药,支气管舒张剂为核心用药,COPD的治疗与疾病特点相关,不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）,支气管舒张剂是控制症状的核心用药,GOLD 2013,稳定期治疗药物分类,按需或规律使用可预防和减少症状（A级证据）,GOLD 2013,1,2,4,2013 GOLD 关于噻托溴铵的描述,3,联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。,协同作用,提高疗效,2013 GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述,2013-GOLD 稳定期治疗吸入糖皮质激素描述,ICS改善症状、肺功能、生活质量、降低FEV160%患者 急性加重频率,对肺部和全身炎症的疗效具有争议，在稳定期COPD的治疗中的作用局限,长期使用ICS不会改变FEV1的下降和死亡率,长期应用的剂量-效应关系和安全性尚不清楚停药可能导致一些患者急性加重,适应症之外不应长期处方吸入ICS，因会增加肺炎风险和长期使用有增加骨折风险的可能性,推荐首选,备选,LAMA+PDE4抑制剂LABA+PDE4抑制剂,羧甲司坦SABA+/SAMA茶碱,2013 GOLD更新,COPD稳定期药物治疗,2,3,小结,主要内容,COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用,气道上皮,气道的胆碱能调节,Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S,M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,副交感神经节,乙酰胆碱,直接扩张支气管气道平滑肌,烟碱受体 (+)M1-受体 (+),M2-受体 ()M3-受体 (+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体,长效抗胆碱药-噻托溴铵的药理作用机制,Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S,COPD病变过程中，气道壁增厚加剧了胆碱能收缩的影响,噻托溴铵减少胆碱能收缩,COPD稳定期的治疗长效抗胆碱药的药理作用机制噻托溴铵的临床应用,主要内容,持续改善肺功能、提高运动耐量 减轻症状、改善生活质量 减少急性加重 一天一次、使用方便、依从性高 降低全因死亡率,. 噻托溴铵治疗COPD持续改善肺功能提高运动耐量,噻托溴铵30min显著改善FEV1, 噻托溴铵 (n=356) 第1天 第8天 -第364天 异丙托溴铵 (n=179),P0.05,首次给药30min后，显著改善FEV1,治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受现象,用药后时间（分钟）,30,W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216,治疗1年，噻托溴铵持续改善FEV1谷值,P0.001 at all time points,基线水平,噻托溴铵（n=356),异丙托溴铵（n=179）,W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216,UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心,P0.001,Donald P. Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594,治疗4年，噻托溴铵持续改善肺功能,Study 1n=623, 6个月,P0.05,两项病例数600的双模拟RCT对照研究对比沙美特罗,Study 2n=653, 12周,噻托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵,相比LABA，噻托溴铵更能改善肺功能,James F. Donohue, CHEST , 2002;122(1):47-55Pulmonary Pharmacology 18(6):397-404,对11项RCT研究进行meta分析,与异丙托溴铵相比，噻托溴铵充分改善FEV1 （平均改善304ml）及症状 对于中国稳定期COPD患者，噻托溴铵应为一线用药,对于中国稳定期患者噻托溴铵充分改善肺功能和症状,Respirology，2009；5:666-674,首日用药后噻托溴铵即提高运动耐受时间,P=0.002,P0.001,P0.001,评价方法：6分钟步行距离,Chest， 2005;128;1168-1178,噻托溴铵改善运动耐量增加步行耐受时间,安慰剂（n=18） 噻托溴铵(n=18),1天后 21天后,耐受时间（S）,150100500-50,P=0.017,P0.05,运动耐受时间(S),天数,噻托溴铵 (n=96),安慰剂(n=91),评价方法：6分钟步行距离,Eur Respir J 2012 39:265-271;Eur Respir J 2004; 23: 832840,. 噻托溴铵治疗COPD缓解呼吸困难症状改善健康生活质量,SGRQ改善大于4分比例,SGRQ评分,异丙托溴铵,噻托溴铵,P0.001,P0.05,治疗天数,治疗天数,n=553，双盲双模拟RCT,异丙托溴铵,噻托溴铵,噻托溴铵显著改善SGRQ评分,Eur Respir J 2012 39:265-271,其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂,对于不同吸烟状况患者噻托溴铵更能改善症状与活动能力,Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594,2项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921,P0.001,对于不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2009:4 245251,SGRQ改善值,肺气肿表型,非肺气肿表型,评估方法：SGRQ问卷,对于不同表型COPD噻托溴铵改善症状优于沙美特罗,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011:6 219227,. 噻托溴铵治疗COPD降低急性加重风险减少全身激素及抗菌药使用,延缓首次急性加重中位时间3.4个月 减少12%急性加重次数,延缓首次急性加重中位时间5.6个月 减少20%急性加重次数,持续使用噻托溴铵显著降低急性加重风险,Lancet. 2009 Oct 3;374(9696):1171-8,噻托溴铵,POET-COPD 研究,INSPIRE-COPD 研究,Contents text,1年， n=7376双模拟RCT多国、多中心中重度COPD患者,2年， n=1323双模拟RCT 多国多中心,对比沙美特罗,对比沙美特罗氟替卡松,噻托溴铵对比其它长效支气管舒张剂,P0.001,沙美特罗,噻托溴铵,P0.001,急性加重,急性加重住院,噻托溴铵降低急性加重风险 POET-COPD 研究,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.,噻托溴铵降低不同程度急性加重风险POET-COPD 研究,中度急性加重,重度急性加重,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.,严重急性加重概率,噻托溴铵,沙美特罗,P0.001,治疗天数,噻托溴铵延迟首次急性加重时间POET-COPD 研究,42天,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.,噻托溴铵减少急性加重干预及住院INSPIRE-COPD 研究,Am J Tespir Crit Care Med.2008 ; 177:1926,时间：周,肺炎发生率,沙美特罗氟替卡松,噻托溴铵,P0.01,噻托溴铵肺炎发生率低INSPIRE 研究,Chest, 2011;139;505-512;,噻托溴铵减少急性加重后全身激素和抗菌药使用,全身激素合用抗生素,全身使用激素,使用抗生素,P0.001,噻托溴铵,沙美特罗氟替卡松,P=0.028,P=0.004,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.,N Engl J Med . 2011;364:1093-103.Am J Tespir Crit Care Med.2008 ； 177：1926,. 噻托溴铵治疗COPD一天一次，使用方便依从性高,依从性直接影响治疗效果,老年患者由于罹患残疾或认知不足，会影响对药物的依从性 药物特征（剂量、配方等）及患者的特点影响COPD治疗的 依从性 长期用药的负担主要在于药效和经济方面,Postgraduate Mdeicine 2010, 122(5):150-164J Clin 2012 , 90（3）:59-62,200万荷兰患者，1998-2003年，回顾性分析,20%,比LABA+ICS高 20%,噻托溴铵依从性高于其它支气管舒张剂23倍,Respiratory Medicine，2007, 101(7):1398-1405,P0.0001,回顾性分析，n=31368,噻托溴铵依从性高于其它支气管舒张剂,Can Respir J，2007; 14(1): 2529,. 噻托溴铵治疗COPD降低全因病死率降低心血管事件风险,汇总分析30个试验4周，RCTn=19545,汇总分析19个试验RCTn=7819,噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险,Chest, 2010;137;20-30Chest, 2006;130;1695-1703,持续使用噻托溴铵,持续使用噻托溴铵,未用药,未用药,持续使用噻托溴铵,其它治疗方案,其它治疗方案：安慰剂或合并除抗胆碱药外其它常用支气管扩张剂,持续使用噻托溴铵,其它治疗方案,持续使用噻托溴铵降低死亡率,European Journal of Epidemiology ，2007;22:267272Am J Respir Crit Care Med，2009;180:948955,存活率,天数, 噻托溴铵 LABA,20032006年n=7218,噻托溴铵较LABA降低20%死亡率,，COPD，