cobasHPV检测的临床应用

,cobas HPV检测的临床应用,主要内容,1,HPV与子宫颈癌子宫颈癌概况,全球第二大妇科恶性肿瘤全世界每年500,000新发病例和250,000 死亡病例2011年卫生部数据显示，中国宫颈癌每年新发病例13.2万，有约3万名妇女死于宫颈癌,HPV与子宫颈癌人乳头状瘤病毒 (HPV) 是导致子宫颈癌的病因,1976年德国科学家楚尔.豪森（zur Hausen）通过PCR分子检测方法证实HPV与子宫颈癌的关系1999年99.7%的子宫颈癌中发现HPV病毒目前，已经发现的HPV型别大约有100多种，WHO（2005年）确认与子宫颈癌相关的高危型HPV有14种：HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68,2008年诺贝尔医学奖得主：楚尔.豪森zur Hausen,18,45,31,33,HPV与子宫颈癌HPV16 和18型导致70%宫颈癌,16,HSIL,HPV与子宫颈癌HPV感染与子宫颈癌的预防,HPV感染基底层,HPV持续感染（数十年）,ASCUS/LISL,筛查,治疗,宫颈癌是目前唯一病因明确，并可以实现早发现、早治疗的癌症，“筛查”癌前病变是预防的关键,HPV与子宫颈癌筛查在子宫颈癌预防的作用,近50年筛查大大减少了宫颈癌发病与死亡率 在被诊断为子宫颈癌的患者中 50% 从未进行过筛查 10% 5年内未做过筛查 虽然已经有了HPV疫苗上市，但HPV疫苗过高的价格却使普通公众望而难及，纳入国家计划免疫更是财政力不从心的。未来的几十年仍主要靠筛查预防宫颈癌,宫颈癌：迟到的防线2013-08-20,HPV与子宫颈癌子宫颈癌筛查方法的进展,2006Gardasil HPV 疫苗,1996 液基细胞,1999HC2,2009 Cervista hrHPV 检测16/18检测,1990s,2000s,1940s,1976豪森首先提出HPV感染与宫颈癌发生的关系,2011 cobas 16/18/hrHPV 检测,Zur Hausen H. Cancer Res. 1976;36;794CDC. United States Cancer Statistics: 1999-2005 Incidence and Morality Web-based Report. Available at ,1941巴氏涂片,HPV与子宫颈癌单独使用细胞学进行筛查的局限性,对CIN2+的敏感性较低1对腺癌不敏感2主观影响大，重复性差1ASC-US对于癌前病变的特异性差 1 需要频繁的筛查（至少每2-3年）3,1. Castle PE, et al. Lancet Oncol .2011;12:880-890; 2. Herzog TJ, Monk BJ. Am J Obstet Gynecol .2007;197:566-571; 3. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol. 2009;114:1409-1420.,HPV与子宫颈癌全球子宫颈癌发病率进入平台期,近年来宫颈癌的发病率趋于平缓，细胞学检查未能进一步降低宫颈癌的发病率,* Standardized using the world reference population.Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2008. http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/cervix.asp.Accessed March 15, 2012. IARC CancerBase. Lyon; 2010.,HPV与子宫颈癌比较细胞学和HPV 检测的临床敏感度（CIN2）,检测灵敏度平均增加35.7%,Sensitivity* for CIN2 (%),* Studies performed in developed countries in women 30 years and older. Whitlock EP, et al. Ann Intern Med. 2011; 155:687-697, W214-215.,在六项有组织的国家筛查项目中，HPV DNA检测对于CIN2以上病变的灵敏度比细胞学检测高出35.7%,HPV与子宫颈癌细胞学对腺癌不敏感,鳞癌的发生有下降趋势，但腺癌呈增长趋势,US data shown.，SCC, squamous cell carcinoma; ADC, adenocarcinoma.Smith HO, et al. Gynecol Oncol. 2000;78:97-105.,HPV与子宫颈癌HPV检测对腺癌表现出较好的敏感性,Kaiser医疗中心研究数据*2003-2010年，30-64岁筛查965,360人32,374人为高危HPV(+)细胞学(-)随访5年：宫颈癌的累积风险为0.34%其中一半是腺癌,* Katki, Hormuzd A. PhD1; Schiffman, Mark MD, MPH1,et al. Five-Year Risks of CIN 3+ and Cervical Cancer Among WomenWho Test Pap-Negative But Are HPV-Positive.Journal of Lower Genital Tract Disease. 2013,4(17):56-63.,主要内容,2,HPV检测的临床应用,美国癌症协会（American Cancer Society, ACS）美国阴道镜和宫颈病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP）美国临床病理学会（American Society for Clinical Pathology, ASCP）欧洲下生殖道感染肿瘤学会（EUROGIN）,HPV检测的临床应用HPV检测初筛（2009年EUROGIN）,25-64岁 HPV检测,细胞学,间隔5年筛查,阳性,阴性,阴道镜,HPV 16或mRNA或p16,正常或边界,轻度异常,阴道镜,间隔3-5年筛查,任一阳性,阴性,筛查 ASC-US分流 术后随访,Adopted from Cuzick J. et al. Eurogin 2009. Nice, France,HPV检测的临床应用2014年3月FDA委员会一致推荐,HPV检测的临床应用HPV检测初筛（2014年4月FDA批准）,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用cobas HPV检测用于一线初级筛查,HPV16/18+,常规筛查,HPV-,细胞学,12hrHPV+,间隔12个月重复联合检测,NILM,ASC-US,25岁 cobas HPV检测,阴道镜,阴道镜,HPV检测的临床应用HPV联合细胞学筛查（2012年ASCCP/ACS/ASCP）,Saslow D, Solomon D, Lawson HW et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012 Apr;137(4):516-42.,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用HPV检测联合细胞学筛查（2012年ASCCP/ACS/ASCP）,HPV & Pap*,Pap LSIL,HPV+ & Pap-,HPV- & ASC-US,HPV- & Pap-,HPV+ & ASC-US,阴道镜,间隔5年筛查,间隔3年筛查,HPV16/18+,HPV16/18-,HPV16/18分型 立即,重复联合检测间隔12个月,HPV+ 或 ASC,HPV- & Pap-,阴道镜,间隔3年筛查,重复联合检测间隔12个月,*Pap指细胞学检查,筛查 ASC-US分流 术后随访,cobasHPV一次检测，即可完成指南推荐的两个步骤：高危型筛查+HPV16/18分流,HPV检测的临床应用2012年ASCCP/ACS/ASCP的观点,筛查需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变（最大化筛查的益处）需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的筛查和不必要治疗（最小化筛查的潜在危害）,The optimal screening strategy should identify those cervical cancer precursors likely to progress to invasive cancers (maximizing the benefits of screening) and avoid the detection and unnecessary treatment of transient HPV infection and its associated benign lesions that are not destined to become cancerous (minimizing the potential harms associated with screening).,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用用于筛查的HPV 检测应具备的重要特质,检测高危HPV亚型FDA批准经过大规模临床验证的HPV检测： 92 3%灵敏度 CIN3 筛查环境下特异性 85% 最佳平衡临床敏感度和特异度，优化检测出CIN2 病变的同时，最大限度地减少对一过性感染的检出率通过大型前瞻性临床试验进行有效性验证和其他经过验证的检测相比具有非劣效性,筛查 ASC-US分流 术后随访,2007年，ASCCP指南要求：实验室应该只使用经过临床验证的HPV检测方法，亦即该检测方法需具有可接受的重复性、临床敏感性、特异性、阳性和阴性预测值的。,HPV检测的临床应用HPV检测方法所应具备的条件临床验证 (II),筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用HPV检测方法所应具备的条件临床验证 (II),2012年，ASCCP/ACS/ASCP强调：对于HPV检测方法的评估，应以CIN2和CIN3作为研究判定终点HPV检测CIN2+和CIN3+的敏感度应该大于等于90%没有获得FDA认证的实验室自行开发的HPV检测，很少能够以CIN2+和CIN3+作为判定终点进行必要的临床验证。因此，我们建议不要将这些未经临床验证的HPV检测用于宫颈癌筛查。,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,Pap LSIL,HPV+ & Pap-,HPV- & ASC-US,HPV- & Pap-,HPV+ & ASC-US,2012年ASCCP/ACS/ASCP指南：大规模队列研究和ATHENA研究表明，在HPV阳性但细胞学阴性的妇女中，HPV16阳性或HPV16/18阳性与临床CIN3及癌症的短期风险相关，支持立即阴道镜转诊。,HPV & Pap*,*Pap指细胞学检查,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,2% 常规筛查,Castle PE et al. Am J Obstet Gynecol 2007;197:356,Castle PE 2007年提出“风险管理”模型，合理、有效及高成本效益地规范筛查,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,2012年ASCCP指南的更新原则：“基于风险”及“风险相似、管理相似”,HPV & Pap*,Pap LSIL,HPV+ & Pap-,HPV- & ASC-US,HPV- & Pap-,HPV+ & ASC-US,间隔5年筛查,间隔3年筛查,Katki HA, Schiffman M, Castle PE, Fetterman B, Poitras NE, Thomas Lorey T, et al. Benchmarking CIN3+ risk as the basis for incorporating HPV and Pap cotesting into cervical screening and management guidelines. J Lower Genit Tract Dis, 2013;17:S28-S35.,阴道镜,5年CIN3+的绝对风险值（基于美国北加尼福利亚洲kaiser研究中心140万妇女风险研究数据）,5%,2%,0.1%,6-12月复查,0.08%,0.45%,4.5%,6.8%,5.3%,*Pap指细胞学检查,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,美国最大规模的(子宫颈癌)注册研究 验证产品：cobas HPV检测 入组人群：47000人份 参与的临床研究中心：分布于美国23个洲，61临床研究中心参与专家组成员：Philip Castle, PHD（2012 ASCCP指南更新小组成员）， Thomas C. Wright Jr, MD（前ASCCP主席）等历时：4年，2008-2009年横断面研究（47000人）及2009-2012年纵观研究（8600人）耗资：1亿美金 已发表文献：12篇,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,CIN3+绝对风险(%),ASCUS人群cobas HPV检测CIN3+的绝对风险,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,CIN3+绝对风险(%),0.5,0.3,2.4,4.0,5.7,11.7,9.8,NIML人群（细胞学正常人群）cobas HPV检测CIN3+的绝对风险,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,ATHENA数据：HPV+ & ASC-US与HPV16/18+ & Pap-风险相似据ASCCP管理原则：风险相似，管理相似； HPV16/18+ & Pap- 应立即阴道镜,CIN3+绝对风险(%),Pap指细胞学检查,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用,HPV & Pap*,Pap LSIL,HPV+ & Pap-,HPV- & ASC-US,HPV- & Pap-,HPV+ & ASC-US,阴道镜,间隔5年筛查,间隔3年筛查,HPV16/18+,HPV16/18-,HPV16/18分型 立即,重复联合检测间隔12个月,HPV+ 或 ASC,HPV- & Pap-,阴道镜,间隔3年筛查,重复联合检测间隔12个月,*Pap指细胞学检查,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用ASC-US分流管理,ASCUS是临床医生和细胞学技术人员及受检者遇到最多的困惑 大部分是正常的 复查细胞学，时间、精力、财力的过多投入，失访率高2001年，美国国家癌症研究院 ALTS研究 (ASC-USLSILTriageStudy) 推荐ASCUS管理的首选方法是高危型HPV-DNA检测,筛查 ASC-US分流 术后随访,Saslow D et al. CA: Cancer Journal . 2012:1:7-28.,HPV检测的临床应用ASCUS人群管理（ 2013 ASCCP ）,筛查 ASC-US分流 术后随访,意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASCUS）的管理,阴性,ASC,常规筛查（3年内细胞学检查）,阴道镜 不充分阴道镜检查未观察到上皮病变，首选颈管取样 充分阴道镜检查转化区有上皮病变，可接受颈管取样,HPV阳性（管理方式与LSIL相同）,HPV阴性,重复联合检测间隔 3年,参照ASCCP指南管理,重复细胞学，间隔 1年（可接受）,HPV检测（首选）,Massad L S, Einstein M H, Huh W K, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursorsJ. Obstetrics & Gynecology, 2013, 121(4): 829-846.,术前、术后的检测提示病灶是否清除干净了解是否有复发可能 术后6、12个月复查，HPV检测结果仍为阳性，提示有残留或复发可能,HPV检测的临床应用术后随访和管理,筛查 ASC-US分流 术后随访,HPV检测的临床应用CIN2,3的管理(2013 ASCCP),筛查 ASC-US分流 术后随访,诊断性切除术或转化区消融术,诊断性切除术,阴道镜充分,阴道镜不充分，CIN2,3复发，或颈管取样为CIN2,3,联合检测12个月和24个月,连续两次联合检测均为阴性,重复联合检测3年内,常规筛查,任何检测异常,阴道镜结合颈管取样,Massad L S, Einstein M H, Huh W K, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursorsJ. Obstetrics & Gynecology, 2013, 121(4): 829-846.,主要内容,3,cobas HPV的检测优势,通道 1,通道2,45,31,33,39,35,51,52,56,58,59,66,68,16,18,通道3,通道4,检测HPV16,检测HPV18,检测-globin内质控,检测12hrHPV,12hrHPV指除HPV16/18型外的其他12种高危型HPV,cobas HPV的检测优势,cobas HPV的检测优势一唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层,1. Stoler M H, Wright T C, Sharma A, et al. American journal of clinical pathology, 2011, 135(3): 468-475.2. Lloveras B, Gomez S, Alameda F, et al. PloS one, 2013, 8(3): e58153.3. Heideman D A M, Hesselink A T, Berkhof J, et al. Journal of clinical microbiology, 2011, 49(11): 3983-3985.4. 崔晓莉, 王纯雁, 王红, 等. 肿瘤临床, 2013, 40(6): 341-344.,全球开展的临床验证研究,阴道镜,ATHENA数据显示，其他12hrHPV+的CIN3+绝对风险低，应间隔随访，无需再具体分型；支持ASCCP指南指出的不应对16/18之外其他HPV进行分型的指导,间隔随访,cobas HPV的检测优势一唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层,HPV16/18型阳性将更快地发展为CIN3+（远期风险高），应立即阴道镜其他hrHPV发展为CIN3+缓慢（远期风险低），可间隔1年随访，无需再具体分型,Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9.,cobas HPV的检测优势一唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层,Data on file, ATHENA Study. Roche Molecular Systems, Inc.,ATHENA研究数据支持cobas HPV检测在风险分层管理中价值,cobas HPV的检测优势一唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层,cobas HPV检测对ASC-US风险分层能帮助发现需要密切观察的人群,间隔随访,立即阴道镜,立即阴道镜且密切观察,Data on file, ATHENA Study. Roche Molecular Systems, Inc.,风险分布情况,CIN2+发生率,cobas HPV的检测优势一唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层,cobas HPV 检测可以“精确筛查”出病变风险人群，同时进行“风险分层”，使得高风险人群立即转诊阴道镜，避免失访和漏诊；同时，安全延长低风险人群的筛查间隔，避免过度诊断；ATHENA研究验证了cobas HPV检测的筛查及风险分层的可靠性；cobas HPV检测基于风险管理，与最新ASCCP管理原则一致，已逐渐成为子宫颈癌筛查的新标准，为受检者提供更加个性化的医疗指导。,cobas HPV的检测优势一唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层,cobas HPV的检测优势 二拥有美国最大规模研究ATHENA验证的临床判定阈值,第一期：选定阈值通过29000份样本，调整各通道阈值，选定可以最佳平衡临床敏感性（CIN2+）和特异性的阈值,第二期：验证阈值根据第一期选定的阈值，再通过18000份样本，验证其临床敏感性和特异性,阈值(cut-off)的设定过程：,cobas HPV的检测优势 三罗氏宫颈癌整体解决方案,12hrHPV+,HPV16/18+,hrHPV-,立即阴道镜,CINtec PLUS分流,1年的间隔筛查,阳性,阴性,2年的间隔筛查,2013年7月罗氏已向FDA提交了 cobsa HPV检测的初筛申请,cobas HPV检测应用评价Philip Castle, PHD,“罗氏cobas HPV检测较液基细胞在宫颈癌筛查方面，更可靠也更有效” 柳叶刀-肿瘤学,Castle P E, Stoler M H, Wright Jr T C, et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA studyJ. The lancet oncology, 2011,