BLPD专家共识解读邱录贵

解读：中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014年版）,邱录贵中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心,中华血液学杂志，2014; 35(4): 367-370,定义与说明,本共识所指B-CLPD是临床上以外周血/骨髓成熟B细胞克隆性增殖为主要特点，并通过外周血/骨髓的形态学、免疫表型及细胞/分子遗传学检测可以诊断的一组成熟B淋巴增殖性疾病。单纯根据细胞形态学特征，临床常诊断或误诊为慢性淋巴细胞白血病。在有淋巴结肿大时应尽可能进行淋巴结活检,外周血淋巴细胞增多CLL,中国医学科学血液病医院863例B-CLPD分类结果,B细胞慢性淋巴增殖性疾病,B-CLPD共同特征,临床特点：中老年临床进展缓慢，低度恶性（MCL除外）可向侵袭性恶性淋巴瘤转化治疗后可缓解，但难以治愈形态学：以小的成熟淋巴细胞为主，部分可以出现中等 大小 淋巴细胞。免疫表型：表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、 CD79）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（或）基因重排：IG重链（IgH）或/和轻链（IgL）基因重排,B细胞克隆性检测的常用方法,流式细胞术：主要通过检测细胞表面免疫球蛋白（sIg）轻链限制性表达明确B 细胞的克隆性3125%细胞遗传学异常：克隆性染色体异常常规细胞遗传学FISH技术检测PCR检测：IgH、IgL基因重排,慢性淋巴细胞白血病/ 小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）,CLL/SLL主要特征,中位年龄65岁，男：女=2：1淋巴结肿大，伴外周血和骨髓累及肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细胞免疫表型：sIg+(弱)，CD5+，CD20+(弱)，CD23+，FMC7-，BCL-6-，CD10-，CCND1-染色体异常：13q-，+12，11q-，17p-，6q-5%-10%进展为大B细胞淋巴瘤（Richter综合征）5年生存率50%,CLL表型细胞5000/l, 3月 5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少， 也可诊断CLL；形态学：小的成熟淋巴细胞免疫表型特征CD5+CD23+CD19+FMC-7-smIgdim，CD20、CD22及CD79a轻链(或)限制表达 不表达CD10及CCND1,CLL诊断标准 (IWCLL),Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446,涂抹细胞是CLL的形态学特征,CLL免疫表型特点,CD19+CD5+,CD19+CD23+,CD20dim,FMC7-,kappadim,CLL免疫表型积分系统,* 典型CLL：4-5分，非CLL B-LPD：0-2分； 积分为3分时，应特别注意与MCL白血病鉴别， 推荐FISH检测t(11;14).,单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）,是指健康个体外周 血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准： B细胞克隆性异常； B淋巴细胞5109/L； 无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结 k, HLA-DR+ 不表达CD10, CD23，Bcl-6与SLL/CLL鉴别的鉴别要点 CD23-，FMC7+, CD22+/CD79+, sIg+,我们中心MCL的表型特点,MCL患者CD23阳性率高于西方报道，而sIgM表达率低于西方报道,易树华等，中华血液学杂志， 2014,35(4):337-341,CD11c对于MCL的诊断价值高于CD23,CLL 186例，MCL 38例，其他类型B-LPD共10例，另外26例BLPD-UBLPD-U: 表型疑似MCL，但t(11;14)阴性,易树华等，中华血液学杂志， 2014,35(4):337-341,MCL的诊断“金标准”,特征性的遗传学异常： t(11;14),Cyclin D1+FISH 95%CC 70%PCR 40%,CyclinD1 gene,CyclinD1 蛋白,其它：13q-, 17p-, 11q-, +12,病 例,男，53岁。主诉：腹胀1月余，发现白细胞升高1天血常规：WBC 79.91 109/L, HB 122, PLT 114 109/LB超示脾大，长23.1cm，厚11.4cm，肋下平脐胸腹部CT未见明显肿大淋巴结骨髓流式：83.84%表达CD19，CD20，FMC7，CD22，CD23，CD25，弱表达轻链，而CD5-、CD10-、sIgM-、CD10-、CD103-、CD38-骨髓病理：增生极度活跃，小淋巴细胞增生为主。IHC：CD43、CD20、PAX5、 BCL2广泛阳性，CD23、CD10、Cyclin D1阴性，CD3、CD5少阳性。考虑B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。临床诊断：B-LPD：脾边缘区淋巴瘤？,病例,细胞遗传学：核型 46,xy5; FISH : Rb1ATM+12p53均阴性， IGH易位 53%阳性。IGH/CCND1 82%阳性诊断：套细胞淋巴瘤 （惰性型）,B幼淋巴细胞白血病（B-PLL）,B-幼稚淋细胞白血病 B-PLL,诊断应符合以下几点： 多见于老年男性患者，脾大而淋巴结不大； 外周血淋巴细胞升高，多大于100109/L， 幼淋巴细胞比例55%； 免疫表型：sIg强阳性，CD19、CD20、CD22、CD79a、 FMC7阳性，CD5可阳性，CD23、CD10阴性； 不伴有t(11;14)(q13;q32)染色体异常； 排除由CLL转化的B-PLL 和伴有幼稚淋巴细胞增多的C LL。,毛细胞白血病（HCL）,HCL的主要特征,中位年龄 6070岁，男女比例为 5:1以脾肿大、全血细胞少为主要表现；外周血、骨髓或肝脾中可见“毛细胞”。白细胞数很少超过10109/L，单核细胞减少为特征性表现抗酒石酸酸性磷酸酶颗粒状强阳性(TRAP)典型的免疫表型：强度! sIg+(strong)、 CD19+、CD20+(strong)、CD22+(strong)、CD79+、 CD5-、CD10-、CD23-、 CD11c(strong)、CD25+、CD103+、CD123+、FMC7+、Annexin A1+最特异性标记，其他B-CLPD阴性.,HCL细胞形态特征,HCL免疫表型特点,表达泛B细胞抗原，强表达CD20CD22，sIg+，FMC7+ 一般不表达CD5、CD10、CD23；强表达CD11c、CD103、CD25对HCL具有诊断意义，但CD11c、CD103、CD25并非HCL细胞所特有；CD25 ：表达率90%以上，但接近半数的CLL细胞及其它的淋巴瘤细胞表达CD25，不具特异性，但CD25阴性时诊断HCL应谨慎。Annexin-1（IHC）：是HCL最具特异性的标记，不表达于其他B细胞淋巴瘤，常用于与SMZL和HCL变异型的鉴别，但Annexin-1表达于髓系细胞和部分T细胞，故需要与B细胞标记如CD19、CD20一起应用。,HCL流式免疫表型特点,HCL其他特点,临床特点：巨脾，全血细胞减少，骨髓“干抽”TRAP实验阳性：HCL细胞中存在酸性磷酸酶同功酶5，此酶不被酒石酸所抑制，故95%以上的HCL患者耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性。电镜：见到核糖体板层复合物对诊断HCL具有特异性。组织病理：脾脏病理常红髓，脾白髓萎缩；骨髓病理中“煎鸡蛋”样特点，纤维化明显,BRAF v600E突变是HCL特征性改变,48/48 HCL阳性,198例其他B-LPD均阴性,N Engl J Med 2011;364:2305-15.,毛细胞白血病-变异型（HCL-V）WHO2008分类中脾淋巴瘤/白血病, 不能分类 中的一个亚类,HCL-v的主要特点,临床特点 约占HCL的10%，亚洲比较更高，我们的资料占37.5白细胞、淋巴细胞增多 无单核细胞减少 对核苷类治疗反应差，预后差 细胞特点 核仁较明显，或缺乏多毛的轮廓，类似幼稚淋巴细胞 CD25、Annexin A1和TRAP阴性 生物学特点BRAF V617F 突变阴性,王燕婴等，临床血液学杂志-2011.24.411-413,脾边缘区淋巴瘤（SMZL）,SMZL的主要特点,中位年龄68岁；男女比例接近；5年生存率80%。占淋巴瘤不到2%，但却占CD5-不能分类的慢性淋巴系统白血病的绝大多数。典型的临床表现为脾大，常伴脾门区淋巴结肿大，但浅表淋巴结很少肿大，常伴有骨髓及外周血受累。 1/3血清单克隆Ig侵犯骨髓时常侵犯骨髓窦，这种髓窦内侵犯对SMZL具有一定特异性。免疫表型：肿瘤细胞常强表达IgM和IgD，通常CD20+，CD22+， CD24+，CD27+，FMC7+，CD79b+。50%表达CD11c，30%表达CD23，25%表达CD25，20%表达CD5，少于10%病例表达CD103，但CD5和CD23不共表达。在南欧发现与HCV感染相关,SMZL的形态学特点,SMZL的诊断标准,诊断SMZL至少应具备以下条件： 脾脏病理符合SMZL特点 + 细胞免疫表型在CLL表型积分系统中2分；或 外周血或骨髓典型的细胞形态学特点 + 细胞免疫表型+骨髓病理呈CD20+细胞窦内侵犯。,SMZL遗传学异常,7q21-32缺失占40%以上 +3 异常占17% ，+12，+18IGVH12 (31%)、IGVH434 (13%)、IGVH323 (8%)NOTCH2突变 J Exp Med,2012,Aug 13,Leukemia. 2005;19(10):1818-1823,+12,+3,+18和7q-对SMZL的鉴别作用,Leukemia. 2005;19(10):1818-1823,SMZL与疑似SMZL遗传学差异,p=0.082,p=0.096,p=0.035,中国医学科学院血液病医院资料（未发表）,SMZL与疑似SMZL间存在临床特征差异,p=0.076,p=0.069,滤泡淋巴瘤（FL）,FL主要特点,中位年龄60岁，20岁以下的人罕见淋巴结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝），脾脏、骨髓、外周血和口咽环常累及胃肠道、皮肤和软组织也可累及， 2/3患者为临床-期。主要依据淋巴结病理活检当无法获得完整淋巴结组织时可通过以下特点进行诊断 典型的免疫表型：表达全B细胞标记CD19、CD20、 CD22、CD79、FMC7和生发中心抗原CD10、BCL2、BCL6，限制性表达Ig轻链，CD20荧光强度强于正常淋巴细胞，部分患者CD23阳性。CD5-，CD43-，CCND1- 细胞遗传学异常：t(14;18)(q32;q21) 非特征性异常！5年生存率75%左右,Scant cytoplasm some cell shows cleftingfollicular lymphoma,FL的流式免疫表型,CD23-,CD5-,CD10+,K+,CD20+,淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）,LPL/WM主要特征,中位年龄60岁53%为男性患者由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾脏，表现为全血细胞减少WM者血清中可检测到单克隆IgM典型的免疫表型： sIg和cIg+ (usually IgM)、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、 CD43+/-、CD38+、CD138+ 、CCND1-,不是所有分泌单克隆IgM的都是WM,Gertz M A et al. The Oncologist 2000;5:63-67,WM与LPL的关系,WM诊断标准,血清中检测到单克隆性的IgM （不管量的多少） ；骨髓中有浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯；免疫表型：sIgM+, CD5+/-, CD10-, CD19+, CD20+,CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD138-。10%-20%的病例可表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM；除外其他已知类型的淋巴瘤。,Semin Oncol.2003 Apr;30(2):110-5.,IGH易位LPL/WM的一个鉴别点,MYD88 L265P突变是WM最常见的基因突变,MYD88 L265P 见于49 /54例 WM 和3 /3 例非IgM-分泌型LPL (91%);MYD88 L265P 突变不见于LPL/WM患者的正常组织和正常人B细胞;不见或少见于MM、MZL和MGUS,N Engl J Med.2012 Aug 30;367(9):826-33,B-CLPD鉴别流程图,中华血液学杂志.2014,35 (4):367-370,BLPD-U,一类B-CLPD根据临床特点、细胞形态、免疫表型、细