ARB的差异性

按2010年我国人口的数量与结构，目前我国约有2亿高血压患者，1/5的成人患有高血压,2010年版中国高血压指南,患病率（%）,中国高血压流行病学变化趋势,我国2次高血压患者知晓率、治疗率和控制率调查,n=950356 15岁,n=272023 18岁,近20年来，我国高血压患者的检出，治疗和控制都取得了显著的进步,知晓率 治疗率 控制率,我国15组人群知晓率、治疗率和控制率变化,中国高血压流行病学变化趋势,2010年版中国高血压指南,3,19992010：中国高血压防治指南的更新历史,4,小剂量,优先选择长效制剂,联合应用,个体化,个体化降压， 更多获益,中国高血压防治指南。2010年,5,大量较大规模的临床试验研究结果显示，ARB可降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）的患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件危险,中国高血压防治指南。2010年,2010年中国高血压防治指南ARB的地位,6,2010年版中国高血压防治指南ARB的适用人群扩展至8个,7,肾单位,患有高血压和糖尿病的38岁女性,5 年死亡率达50%,血管紧张素贯穿整个心血管事件链,必洛斯（坎地沙坦）,眼睛,新生血管,100,50403020,赋形剂,对照大鼠,HT大鼠,Ang 1-7 和 RAAS阻断,Ang 1-7fmol/ml K O H A R A et al Peptides, Vol. 14, pp. 883-891Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdf,RAAS阻断剂,60,阻断RAAS可提高Ang 1-7水平 ，同时降低血压,RAAS阻断剂,抗高血压治疗：剂量增加-副作用增加,耐受性：354个实验的荟萃分析不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）,10,病人服药的依从性,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,11,Are all angiotensin receptor blockers the same?ARB药物是一样的吗？英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2,ARB药理学特点与降压疗效,12,ARB的比较药理学,13,N,O,CO2H,缬沙坦,EXP 3174,N,N,CO2H,CI,N,N,N,NH,厄贝沙坦,O,N,N,必洛斯,N,OCH2CH3,N,CO2H,N,N,N,NH,N,N,N,NH,N,N,N,NH,OH,N,N,N,N,替米沙坦,CH3,CH3,CH3,O,COOH,S,N,N,依普沙坦,COOH,ARB的化学结构,14,4 个位点 必洛斯,2个位点 氯沙坦,配体和受体之间的氢键用红色虚线表示，配体的碳原子用浅蓝色表示，受体的碳原子用绿色表示。,3 个位点 缬沙坦,不同ARB的AT1受体结合位点数量,Bhuiyan MA,et al. Life Sci. 2009;85(3-4):136-40.,15,Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43,不同ARB的AT1受体结合方式不同,16,解离 t1/2,非竞争性拮抗比例,必洛斯（非竞争性拮抗剂）解离半衰期最长,Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43,17,Abrahamsson et al 1998,时间(分),赋形剂(n=37),厄贝沙坦 50nM(n=9),必洛斯 1nM(n=12),EXP-3174 1nM (n=9),氯沙坦 30nM (n=11),0,20,40,60,80,100,120,-30,0,30,60,90,120,150,180,对血管紧张素II反应 (%),拮抗剂,必洛斯长效拮抗：其与AT1-受体紧密结合和缓慢解离,18,必洛斯独特非竞争AT1受体结合作用不同ARB的血管紧张素II拮抗作用(离体兔动脉）,100 nM,10 0nM,血管收缩反应率%,Morsing P et al. Hypertension. 1999;33:1406-1413,19,15,20,0,5,10,25,4 mg,必洛斯剂量,16 mg,血药浓度 (ng/ml),第1天,第7天,8 mg,Hoogkamer JF, et al. European journal of clinical pharmacology. 1998; 54(4):341-5.,必洛斯: 谷浓度,20,Neutel & Smith 1998,替米沙坦: 谷浓度,21,ARB类疗效差异,22,必洛斯与AT1受体非竞争性结合比例高达95% 1、必洛斯持久平稳降压 2、必洛斯高效降压 3、必洛斯对RAAS长时间抑制的临床获益,英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2,ARB比较药理学提示,23,1.Muller et al. N Engl J Med 1985;313:131513222.Marler et al. Stroke 1989;20:473476,血压晨峰现象，心血管事件发生风险增加1,2,持久平稳控制血压降低心血管事件发生风险,24,晨峰高血压危害,Circulation 2003, 107:1401-1406,57%,25,/值：1988年美国食品和药品管理局(FDA)要求药物的谷峰值比值应不低于1/2至2/3，以保证其必要的持续疗效，以预防心血管并发症,3 .Mallion JM,et al. Various approaches to eveluating the kinetics and efficncy of three antihypertensive drugs in terms of variations in blood pressure and heart rateJ.Blood Press Monit,1998,33);189-194.,SI值：指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI值越高，药物24小时降压效果越大越均衡3,4,4.Zanchetti A. Twenty-four hour ambulatory blood pressure evaluation of antihypertensive agentsJ.J Hypertens ，1997,15（7 suppl）;S21_S25.,持久平稳降压药物的评价依据,26,10. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;Suppl 2：S63-411. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;Suppl 2：S55-612. McClellan，et.al.Drugs. 1998；56:1039-413. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-50,14. Ikeda LS.Blood Pressure.1997;6:35-4315. MSD Losartan Summary of Product Charactistic16. Reeves RA. Hypertension.1998；31：1311-6,必洛斯的谷/峰比值在ARB药物中最理想,27,必洛斯服药24小时内降压平滑指数显著优于氯沙坦、缬沙坦,Mallion JM et al. J. Hypertension 1999 17: Suppl. 3: S196,必洛斯的平滑指数在ARB药物中更理想,28,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,-16,-18,给药后小时,氯沙坦 100mg,必洛斯 16mg,Lacourcire & Asmar 1999,必洛斯 vs. 氯沙坦 : 收缩压的平均改变,收缩压改变 (mm Hg),29,Lacourciere et al. Am J Hypertens 1999; 12: 11811187,必洛斯vs. 氯沙坦 : 舒张压的平均改变,舒张压改变 (mm Hg),30,必洛斯与AT1受体非竞争性结合比例高达95% 1、必洛斯持久平稳降压 2、必洛斯高效降压 3、必洛斯对RAAS长时间抑制的临床获益,英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2,ARB比较药理学提示,31,Elmfeldt et al 2002,必洛斯-量效关系更明显,美国FDA药品注册临床试验荟萃分析,32,系统检索1980-2008年10月1日之间的数据库文献，确定13个比较必洛斯和氯沙坦(单药治疗或与氢氯噻嗪的复方制剂)治疗高血压的随机对照试验。运用RevMan软件(v5)采用随机效应模型对来自4066例患者的数据进行统计分析。对每种药物单药治疗、按照剂量和与氢氯噻嗪合并治疗进行分层后比较收缩压和舒张压的平均变化。,Meredith et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(8):525-31.,必洛斯与氯沙坦的疗效比较：一项对高血压治疗临床研究的Meta分析,33,研究 必洛斯氯沙坦必洛斯剂量 氯沙坦剂量 研究设计 观察时间平均年龄 性别(n=)(n=)(mg)(mg) (周) (岁) (% M/F),Andersson et al 19988283850RDB/PG86057/43Andersson et al 199884831650RDB/PG85962/38Baguet et al 20068789850RDB/PG85458/42Bakris et al 200132233232100RDB/PG85458/42Gradman et al 199916217016/3250/100RDB/PG/T85658/42Koenig 2000817916 HCTZ50 HCTZRDB/PG65847/53Koh et al 2004313216100R/PG84977/23Lacourciere et al 1999109106850RDB/PG45563/47Lacourciere et al 199910610016100RDB/PG/FT85563/47Manolis et al 20004624498/1650/100RDB/PG/FT125151/49Matsuda et al 20031715425R/PG965450/50Nishimura et al 200512112-1225-100R/PG/T45656/44Ohman et al 200015114816 HCTZ50 HCTZRDB/PG12-52/48Rayner et al 200625278/1650/100R/PG/T24-40/60Vidt et al 200130730432100RDB/PG/FT85649/51RDB = 随机双盲 : PG = 平行组 : FT = 强制性剂量滴定 : T = 剂量滴定 ; HCTZ = 氢氯噻嗪,Meredith et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(8):525-31.,Meta分析中RCTs的研究设计和患者特征,34,Meredith et al 2009,必洛斯比氯沙坦额外降低收缩压2.57mmHg必洛斯和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（收缩压）,35,必洛斯和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（舒张压）,所有研究203820282.211.34, 3.074.99 0.0001 单药治疗 180618011.03, 2.504.700.0001“小剂量” 295 2932.020.81, 3.233.270.001“大剂量” 142714251.630.59, 2.673.060.002“联合氢氯噻嗪” 232 2274.340.82, 7.872.410.02,WMD = 舒张压的加权平均差,必洛斯 氯沙坦 WMD 95% CI 总体测验Z= P值 (n=) (n=) (mmHg) (mmHg),Meredith et al 2009,1.76,36,血压的小幅下降可产生明显益处,SBP下降5mmHg,心肌梗死、卒中和心血管病死亡风险下降13%,DBP下降2mmHg,(30 项试验; n = 221,024),心肌梗死、卒中和心血管病死亡风险下降12%,Verdecchia et al. J Hypertens. 2010;28:1356-1365.,37,必洛斯与AT1受体非竞争性结合比例高达95% 1、必洛斯持久平稳降压 2、必洛斯高效降压 3、必洛斯对RAAS长时间抑制的临床获益,英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2,ARB比较药理学提示,38,Real-Life：验证氯沙坦和必洛斯治疗高血压患者(无已知心血管疾病)是否带来心血管风险的差异,瑞典72个医疗中心 1999-2007年间服用氯沙坦或必洛斯治疗的患者 最终入组14,100名患者,Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,39,氯沙坦和必洛斯具有不同的药理学特性，与氯沙坦相比必洛斯与AT1结合更紧密和持久Real Life研究目的：是检验氯沙坦和必洛斯治疗高血压患者（无心血管疾病）在预防心血管事件风险方面是否存在差异,Kjeldsen SE, et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(4):263-73.,Real-Life：研究背景,40,Real-Life：研究终点,主要复合终点：心血管疾病发病率心血管疾病死亡率择期冠状动脉血运重建术,Kjeldsen SE et al. J Hum Hypertens (2010) 24, 263273,41,1999-2007年间24,943 名患者氯沙坦或必洛斯治疗,10,843 (44%) 名患者被排除:1. 心血管疾病或已处方华法林/洋地黄/硝酸酯2. 恶性肿瘤3. 入选后第一周内使用其他RAAS抑制剂,氯沙坦 6,771 (48.0%),必洛斯 7,329 (52.0%),平均随访2.0年 (36,339病人年),入选14100患者,Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,Real-Life：筛选方法,42,mmHg,时间(月),180,160,140,120,100,80,60,0,12,24,36,48,60,72,84,96,0,收缩压,平均动脉压,舒张压,两组患者血压下降情况相似,Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,43,受体阻滞剂,口服降糖药,氯沙坦组合并利尿药多于必洛斯组,Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,44,*Adjusted for age, gender, diabetes & prescription & index year,必洛斯额外降低总体心血管事件风险14.4%,主要复合终点: 心血管相关性死亡、发病和择期冠状动脉重建术,Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,45,“Real-Life” 研究：单个终点情况,心衰,0,2,4,6,8,10,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,必洛斯,氯沙坦,累积事件 (%),时间(月),36% p=0.0004,Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,46,“Real-Life” 研究：单个终点情况,心律失常,0,2,4,6,8,10,12,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,20.0% p=0.033,必洛斯,氯沙坦,累积事件 (%),时间(月),Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273,47,“Real-Life” 研究：单个终点情况,周围动脉疾病,0,2,4,6,8,10,12,0,6,12,18,24,